为什么氯胺酮抗抑郁?Science:这一快速药可恢复受损神经
2019/04/16
氯胺酮(ketamine)抗抑郁的具体机理被挖掘!


图片来源:Pixabay

抑郁症,一种常被忽视的精神类疾病,被世界卫生组织认定为全球第四大疾病负担,也是导致患者功能残疾的主要原因之一。全球约有1/7的人会在人生的某个阶段遭受这一疾病的困扰。预计到2020年, 抑郁症将成为仅次于心血管病的第二大疾病。在中国,抑郁症确认人数约为3000万。

更严重的是,在抑郁症缓解的5年内,80%的患者会面临复发,超30%的患者会发展成抵抗性抑郁症。但是,从抑郁症发作、缓解到复发,我们对这中间的许多神经变化一直未知。

2019年3月,美国FDA批准了首个治疗抵抗性抑郁症的新型鼻腔喷雾药物——Spravato(Esketamine),其主要成分是氯胺酮的s-对映体,与氯胺酮(一种强效的麻醉剂)作用机制一样,可通过靶向谷氨酸(与靶向血清素的常规抑郁药物不同)快速发挥作用。

氯胺酮(ketamine)是一种具有抗抑郁特性的速效药物,可在数小时(而不是数周或更长时间)内缓解抑郁症状,是迅速减少患者自杀念头的一个根本性突破。这一特质也为科学家们研究大脑变化提供了机会。

4月12日,最新一期的《Science》期刊发表了一篇文章,揭示了氯胺酮对大脑有修复功能。来自威尔康奈尔医学院的Conor Liston团队以小鼠为模型,解析了抑郁下大脑的变化。


DOI: 10.1126/science.aat8078

大脑抑郁前后的变化

他们记录了小鼠抑郁后的行为变化,并在小鼠经历压力之前和之后,拍摄了其大脑前额叶皮质中的树突小棘(dendritic spines)的高分辨率图像。树突小棘是神经元的重要突起,这一类神经元负责接受来自其他神经元的信号。

结果显示,相比于未承受压力的小鼠,经历压力的小鼠(表现出与抑郁有关的行为)大脑前额皮质中的树突小棘数量较少,具体表现为清除增加、形成减少。这意味着,小鼠抑郁行为的出现与树突小棘损失有关。

除了树突小棘,压力应激还会降低小鼠前额叶皮质中神经元的功能性连接和同时活跃。同样,这一变化也与抑郁相关行为有关。

为什么氯胺酮可以抗抑郁?

随后,他们发现,氯胺酮可以快速恢复神经元的功能连接、同时间活动,并消除与抑郁有关的行为。接受单剂量氯胺酮24小时后,与未接受氯胺酮的应激小鼠相比,接受治疗的应急小鼠树突小棘的形成增加,且抑郁行为得到了逆转。

更细节的是,虽然小鼠的行为改变和神经活动的变化很快(氯胺酮治疗后3小时),但树突小棘的形成发生得相对较慢(氯胺酮治疗后12-24小时)。

这背后的机制需要更深层次的研究,但是研究团队推测,这些发现可能表明,树突小棘再生可能是氯胺酮诱导的前额皮质神经回路功能恢复的结果。当研究人员选择性地删除药物治疗后新形成的树突小棘后,小鼠会再次出现抑郁症状。

这些结果表明,通过增强突触形成并维持其不受损,可能有助于在治疗后数天和数周内维持氯胺酮的抗抑郁作用。

参考资料:

【1】Ketamine reverses neural changes underlying depression-related behaviors in mice

【2】Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation

【3】Do antidepressants restore lost synapses?


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