苏大强最终生的病,治疗之路在何方?
2019/03/30
阿尔兹海默症,一个不得不重视的顽疾。


图片来源:Biopharm Dive

除了“原生家庭”“重男轻女”等话题之外,跟随《都挺好》一剧火起来的还有“老爹”苏大强的阿尔兹海默症(AD)。

作为一种多发于中老年人的神经衰退性疾病,阿尔兹海默症是老年痴呆的常见类型,这一疾病会逐渐“吞噬”患者的记忆、语言、行动、认知等能力。

阿尔兹海默症的现状

包括AD在内的老年性痴呆是造成老年人残疾、依赖他人的主要原因之一,但是很多人却将其误解为衰老的正常现象,甚至于将其看作“耻辱”,很少有患者或者家属愿意站出来与外界交流。

但是,“年老”≠“痴呆”,相反痴呆症是一种极其复杂的疾病,至今我们对其发病原因和机制一直未能解析清除。老年性痴呆有10个危险迹象,值得重视,也是我们及时发觉患者生病的重要依据:


10大危险迹象:记忆衰退;无法独立完成一些基本的日常生活技能;语言退化;时空感能力衰退;判断力减弱;无法正常思维、易反复提问;乱放东西;情绪、行为失常;无法辨识图像和方向;不能独立应对工作和社交活动。

目前,全球痴呆患者人数已达4680万人,其中50%~75%为阿尔茨海默病患者。全球每年新增990万名痴呆患者,平均每3秒新增1人。

随着我国人口老龄化的加剧,AD患病率逐年上升。据统计,我国老年人群AD患病人口已经超过600万,预计到2050年患病人口将超过2000万。所以,这背后有着迫切的医疗需求和缺口。

药物研发失败率高

遗憾的是,AD异常难治。自1998年以来,为攻克阿兹海默症,全球累计研发投入超过6000亿美元。据不完全统计,公开宣布的研发失败至少有154次,最终只有5种药物获批用于治疗AD,包括4种胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-受体拮抗剂。

前几日,曾备受期待的一款AD新药——由卫材(Eisai)与百健(Biogen)合作开发的aducanumab,一款靶向β-淀粉样蛋白的特异性单克隆抗体药物,因为“难以达到临床终点”而未能挺过Ⅲ期临床试验,即便它的早期数据很出色。

今年1月,罗氏子公司Genentech对外宣布,其阿尔兹海默症候选药物crenezumab因为缺乏明显疗效,而被终止了两项Ⅲ期临床试验。Crenezumab靶向的同样是β-淀粉样蛋白(Aβ)。

这似乎是一个魔咒,症结指向的都是“β-淀粉样蛋白”假说。β-淀粉样蛋白是AD的一个典型致病蛋白,会在大脑中堆积形成老年斑,最终引发细胞死亡、脑萎缩。这一病变蛋白曾是科学家们寄希望于治疗AD的重要靶点,即清除这些淀粉样斑块有望治疗这一顽疾。

然而,事实并未如愿,很多靶向Aβ以及β-淀粉样蛋白裂解酶(BACE,产生Aβ的关键酶)的药物在临床后期倒下。过去两年,包括礼来、强生、罗氏、阿斯利康、默克等企业在研的药物都先后失败。

除了β-淀粉样蛋白,阿尔兹海默症还有一个重要致病蛋白,即Tau蛋白,它的过度磷酸化会引发错误折叠,最终形成神经纤维缠结,损害大脑。根据Cleveland诊所最新的一项统计,目前处于Ⅱ期临床试验的36项在研项目中有9个都靶向Tau蛋白。

中国创新药在路上

当下,我们迫切需要一种能够预防或延缓疾病发展的手段。新药的上市对于患者及其家庭而言,无疑有着重要的意义。科学家们认为,包括crenezumab、aducanumab在内的药物失败,并不意味着抗淀粉样蛋白疗法的终结。依然有人保持信仰和行动力他们依然在尝试,试图打破空白。

本位位于加拿大的ProMIS Neurosciences的首席医疗官Jim Kupiec认为,过去几十年我们积累了大量基因、试验、临床和病例数据。“淀粉样蛋白假说是有效的,它只需要修改为淀粉样蛋白寡聚体假说,也就是Aβ的前体。”

在中国,也有一款药正在路上——全球首个糖类老年痴呆治疗性药物甘露寡糖二酸(GV-971),目前已通过Ⅲ期临床实验,正处于新药上市审评阶段。这款自主创新药物由绿谷制药、中国海洋大学、中科院上海药物研究所等机构联合研发。

这一全新结构的寡糖分子有着独特的作用模式,可靶向Aβ多个功能区以及AD发病的多个靶点,从而降低脑内神经炎症,阻止阿尔茨海默症病程进展。Ⅲ期临床数据显示,甘露寡糖二酸能够明显改善AD患者的认知功能障碍。这一款自主研发的一类新药将给阿尔兹海默症的治疗带来新的选择。

提前预防很重要

自1906年德国医生Alois Alzheimer首次描述痴呆症候群至今已经过去111年,我们对于这一常见疾病依然没有根本的对策——现有的治疗药物仅仅只能缓解阿尔兹海默症的症状,对已造成的脑神经损伤不能修复,且无有效预防和控制病情恶化的表现。

科学家们越来越认同:对于AD的防治应该越早越好,在失忆等症状出现之前就应该进行干预措施。有学者认为,一些在研药物之所以失败是因为选择了“错误的治疗时间”。来自布莱根妇女医院的神经学家Reisa Sperling认为,即便是发病初期都预示着脑细胞衰亡不可挽回,所以“初级预防”更重要,也就是在包括β-淀粉样蛋白、Tau蛋白等典型病理特征以及失忆等病症出现之前进行预防。

2017年,《柳叶刀》期刊曾发文指出,约35%的痴呆患者与9种风险有关。这9种因素可以认为改变,包括:确保良好的儿童教育;避免高血压、肥胖和吸烟;控制糖尿病;避免抑郁和年龄相关的听力损失;坚持运动;老年阶段保持社交活动。

虽然这一研究有争议,且局限于理论。但是,考虑到大脑变化早在痴呆症状出现20、30年之前就开始了,所以早期生活方式的优化无疑是一种促进大脑健康的可行之策,例如合理饮食、运动、阅读等。

参考资料:

Aducanumab's failure puts pressure on field to look beyond amyloid

老年性痴呆,这10个迹象需要重视!

柳叶刀:这9种生活方式,或可预防老年痴呆

The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years

国产阿尔茨海默病1类新药「甘露寡糖二酸胶囊」上市申请获CDE受理


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