PD-1/PD-L1、FGL1/LAG-3助力抗肿瘤研究!
北京义翘神州 · 2019/03/28
PD-1/PD-L1已成为许多恶性肿瘤的治疗靶点,全球开展的临床试验已逾千例

1999-2002年,陈列平教授的实验室发现了具有抑制肿瘤免疫反应功能的PD-1/PD-L1通路,并首次开发出用于癌症免疫治疗的抗PD-L1/PD-1抗体。PD-1/PD-L1已成为许多恶性肿瘤的治疗靶点,全球开展的临床试验已逾千例,并已被批准用于一些癌症的治疗,如非小细胞肺癌(NSCLC)、霍奇金淋巴瘤(HL)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、转移性黑色素瘤 (MM)和Merkel细胞癌(MCC)等。截至2018年底,FDA及NMPA共批准了8款 PD-1/PD-L1 单抗药物。(见表1)

表1. 至2018年底,经批准的PD-1/PD-L1药物


程序性死亡受体-1(PD-1),是表达于成熟T细胞表面的一种重要免疫抑制跨膜蛋白。其在耐受性T细胞亚型、T滤泡调节性细胞(TFR)等细胞中同样有表达。PD-1是一种诱导表达蛋白,抗原持续存在时,T细胞活化,PD-1表达水平高。当PD-1与PD-L1结合后,PD-1的免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)结构域中的酪氨酸发生磷酸化,进而引起下游Syk和PI3K蛋白激酶去磷酸化,抑制下游AKT、ERK等通路的活化,最终抑制T细胞活化所需基因的转录、翻译,使T细胞处于低反应状态,促进肿瘤生长。

我们知道,在T细胞表面存在着许多受体(见表2),共同调控T细胞的激活或抑制,以促进或减弱对癌细胞的破坏。这些年,PD-1发挥作用的机理及其药物开发已经研究的相对较多。研究显示,只有25%-30%的肿瘤是采用PD-1/PD-L1通路来实现免疫逃逸的。那么其他抑制性受体是否同样在抑制肿瘤免疫反应中发挥作用呢?科学研究表明,LAG-3很有可能是继 PD-1 之后在癌症免疫治疗领域的又一重要受体。

表2. T 细胞表面受体概览 



淋巴细胞活化基因3(LAG-3),又称CD223,同属于免疫球蛋白超家族,广泛表达于活化的NK细胞、T细胞等免疫细胞表面。作为免疫抑制受体,LAG-3通过抑制T细胞的增殖、活化和效应功能,维持体内免疫稳态。肿瘤也可以利用LAG-3来保护自己免受T细胞的攻击,实现免疫逃逸。之前的研究认为,癌细胞自身表达的主要组织相容性复合体Ⅱ(MHC-Ⅱ)是LAG-3的主要配体之一,以降低T细胞的活性,并且靶向MHC-Ⅱ类分子将有助于解锁T细胞。

随后,一些制药公司开发并生产了阻断MHC-Ⅱ的LAG-3抑制剂。然而,在几项临床实验中,这些药物的治疗效果并不好,而且几种不阻断MHC-Ⅱ与LAG-3结合的单克隆抗体可以表现出激活T细胞的能力。因此,研究人员认为LAG-3通路可能比之前认为的要复杂,其免疫功能或许通过其他未知配体介导。2018年底,耶鲁癌症中心(YCC)的陈列平团队证明一种称为FGL1的蛋白在LAG-3免疫抑制中发挥重要作用。


陈教授实验室的研究证明FGL1是独立于MHC-Ⅱ的LAG-3的高效配体。正常情况下,FGL1蛋白主要由肝细胞低丰度释放,参与其有丝分裂和代谢功能,但在人类癌细胞中FGL1表达上调,且与抗PD-1治疗的不良预后相关。FGL1通过LAG-3抑制特异性抗原介导的T细胞活化,但缺乏FGL1的小鼠会出现自身免疫疾病。通过单克隆抗体阻断FGL1/LAG-3的相互作用可以增强抗肿瘤免疫,并且,以受体-配体相互依赖的方式可以治疗已建立的小鼠肿瘤。

FGL1/LAG-3的抑制或敲除都能促进体内T细胞对抗肿瘤。FGL1/LAG-3作为一种新的免疫逃逸机制,独立于PD-1/PD-L1信号通路,阻断这条通路能和抗PD1/PDL1疗法协同发挥抗肿瘤功效。FGL1/LAG-3通路的发现对于开发下一代癌症免疫治疗药物具有重要意义,是癌症免疫治疗领域具有里程碑意义的重要发现。

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