都说“酸碱体质”是伪科学,为啥科学家又说酸性环境促进癌症转移?
学术经纬 · 2019/03/25
宣扬“酸碱体质”的理论“大师”被判向癌症患者赔偿1亿多美元巨款,让世人认清了这套理论根本就是伪科学。然而,最近来自麻省理工学院(MIT)的一支研究团队却发现,酸性环境会驱动肿瘤细胞关键基因改变表达,促使肿瘤恶化,变得更容易侵袭和转移。这是怎么回事?

本文转载自“学术经纬”。

几个月前,宣扬“酸碱体质”的理论“大师”被判向癌症患者赔偿1亿多美元巨款,让世人认清了这套理论根本就是伪科学。然而,最近来自麻省理工学院(MIT)的一支研究团队却发现,酸性环境会驱动肿瘤细胞关键基因改变表达,促使肿瘤恶化,变得更容易侵袭和转移。这是怎么回事?


这并不是“酸碱体质理论”的复辟。事实上,“酸碱体质理论”之所以会忽悠那么多人,很大的一个因素是它假借了科学家们的一个观察结果:肿瘤细胞生长的局部环境偏酸性(pH值较低)。“酸碱体质理论”大师的养生方法固然不可取,正儿八经的科学研究,我们还是要了解一下:这项发表在《Cancer Research》的研究发现,中和肿瘤环境的酸性,有望逆转肿瘤小鼠的关键基因表达!

首先,我们要更好地了解,酸性环境对肿瘤究竟意味着啥。领导这项研究的Frank Gertler教授与其同事采用了一种巧妙的办法来看清肿瘤哪些区域呈现酸性——利用一种会在低pH值时插入细胞膜的肽作为探针,研究人员让暴露于酸性环境的细胞带上标记,从而在乳腺癌模型小鼠体内描绘出肿瘤的酸性区域。

借助这种标识技术,研究人员惊讶地看到,除了肿瘤内部,肿瘤的边界和周围被称为基质的结构组织也呈现酸性。


▲在这些肿瘤细胞中,红色标记的是酸性区域,绿色标记的是侵袭区域。(图片来源:《Cancer Research》)

过去通常只认为肿瘤内部的细胞会因为缺氧而酸化,这个发现让科学家意识到一个新的问题:肿瘤的大部分酸性区域可能无法用缺氧来解释。进一步研究表明,在肿瘤表面的很多细胞转变为有氧糖酵解的代谢形式,研究人员认为很可能是这种代谢产生的乳酸导致了局部的酸化。

有氧糖酵解的增加是侵袭性肿瘤细胞的一大特征,并且酸化区域和高度增殖性的侵袭区域重叠,这些结果提示科学家,酸性微环境可能促进了肿瘤的侵袭性。

更直接的证据来自基因表达的变化。通过RNA序列分析,研究人员发现,暴露在酸性区域的细胞启动了与侵袭和转移相关的基因表达。有近3000个基因的表达活性因pH改变而改变,近300个基因的组装或剪接方式发生变化。

这其中,研究人员留意到一个他们早就盯上的基因Mena。Gertler教授曾在一些肿瘤中发现,Mena基因会表达为不同于正常剪接方式的蛋白质形式,而这种蛋白质形式会帮助细胞迁移到血管,进而在体内扩散。在低pH的酸性环境中,Mena基因就被激活,其mRNA剪接方式开始变化,使其编码的蛋白摇身一变,具有侵袭性。

被酸性条件触发选择性剪接的还不止Mena基因。另外一个关键蛋白CD44也出现了类似的表达变化,帮助肿瘤细胞变得更具侵袭性,突破周围的细胞外组织。


▲这项研究的通讯作者Frank Gertler教授(图片来源:MIT科赫癌症研究所主页)

既然局部酸环境会改变基因表达、促进肿瘤的侵袭,那么减轻微环境的酸度是不是可以逆转这些过程?研究人员接着探索了这个问题。

当给癌细胞改变培养环境的酸度,这些基因的剪接方式会随胞外的pH值改变而变化。更有意思的是,研究人员还尝试了在乳腺癌肿瘤模型小鼠的饮水中添加碳酸氢钠,来减轻肿瘤的酸度,发现Mena基因等的表达更接近正常状态。


▲肿瘤模型小鼠经过碳酸氢钠处理,肿瘤细胞的酸性被中和,Mena蛋白的形式接近正常(图片来源:《Cancer Research》)

那是不是癌症患者也可以通过摄入碳酸氢钠来治疗癌症了?并非如此,Gertler教授解释,因为人体对碳酸氢钠的耐受性并没有那么高。人体的pH值只会在一个极窄的范围波动,无法承受大范围酸度变化。

在研究者看来,更有意义的是,发现基因对不同酸度有选择性剪接的现象,可以由此探索其他针对性降低局部酸度的方法,设法干扰肿瘤生长和潜在的转移。

相信随着我们对肿瘤这个敌人的了解越来越透彻,也就离消灭敌人的最终目标不远了。

参考资料

[1] Nazanin Rohani et al. Acidification of tumor at stromal boundaries drives transcriptome alterations associated with aggressive phenotypes, Cancer Research (2019). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1604

[2] Acidic environment triggers genes that help cancer cells metastasize. Retrieved Mar. 21, 2019


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