FDA批准S-氯胺酮
美中药源 · 2019/03/07
Spravato不仅对顽固重症抑郁有效,而且起效快速、这对有自杀倾向的患者非常重要,该产品因此获得FDA突破性药物地位

本文转载自“美中药源”。


【新闻事件】:昨天FDA批准了强生旗下杨森制药的S-氯胺酮鼻腔喷雾制剂Spravato与其它口服抗抑郁药物联用用于对标准疗法耐药成人的重度,抑郁治疗。因为该产品有严重嗜睡和解离性障碍副作用并有滥用风险,该产品需要通过特殊配送渠道(REMS)获得、也因此伴有黑框警告。上个月FDA专家组以14票支持、2票反对、1票弃权的较大优势支持该产品上市。昨天的批准比PDUFA日期晚一天,但恰巧赶上现任FDA局长辞职、令有些人感到不太吉利。

【药源解析】:Spravato不仅对顽固重症抑郁有效,而且起效快速、这对有自杀倾向的患者非常重要,该产品因此获得FDA突破性药物地位。这也是美国30多年来首次上市新机理抗抑郁药物,虽然氯胺酮自己是个60多年的老药。Spravato共做了五个三期临床、包括一个安全性试验和一个维持疗法试验,其中一个65岁以下人群三期和这个维持疗法试验达到临床终点、另外两个三期失败。对于常见病药物FDA通常需要两个大型三期临床阳性数据作为疗效根据,但这种维持疗法(与停药组比较)一般不算。当然这个适应症30多年无新药是个重要因素,也是专家组一边倒支持这个产品的原因。

这是继GW Pharma大麻二酚(CBD)液体制剂Epidiolex后又一个来自毒品的药物。新药通常需要严格的动物试验才能进入临床在患者身上试验,但是现在极少有未满足医疗需求有可靠的动物模型。有多少药物在临床前测试中被误伤无从统计、因为你无法研究阴性结果,但是从无数重磅药物在临床前都曾几乎被放弃这个事实看被误伤的优质药物肯定少不了。新药必须在实验动物显示一定疗效和安全性是因为患者必须有一定可能从试验受益,否则伦理上有问题。毒品作为一类特殊的候选药物令很多人宁愿冒着被伤害的风险去使用,这些自愿放弃伦理限制的瘾君子为新药发现提供了一些正常程序下无法得到的宝贵临床数据。另一个来自毒品的药物是迷幻蘑菇有效成分之一塞拉西滨,现在抑郁二期临床中。

当然这些数据因为不是设计的科学研究采集也并不容易,需要有细心人观察目标适应症以外的意外收益。临床医生的仔细观察在新药开发技术比较粗糙的时代曾是新药发现的主要模式,多数早期中枢药物来自这种观察。很多使用时间很长的老药如阿司匹林、二甲双胍也不断有新适应症发现,这并不是说这些简单的化合物是神药,而是新药发现最可靠的模型是人本身。在大量不同人群长期使用比从HTS到动物模型的模式更容易发现新功能,虽然前者不知要观察哪些功能、而后者是目标高度专一的探索。遗憾的是现在医生越来越忙碌、从临床发现的新药也越来越少。

有了临床线索如何跟踪也是一个难题。氯胺酮本身半衰期很短、又有严重副作用,物质专利也早就没有了,为何杨森不纠正这些缺点、找个干净且有长期专利保护的me-better呢?这又得回到临床前优化不可靠这个核心问题来。确实有人在找改进的氯胺酮,其中被艾尔健收购的GLYX-13最领先,但无论这个产品临床前数据如何优异、在临床试验超过Spravato的可能性都很小。另一个来自毒品的观察是吸入大麻后会有饥饿感,制药业因此想到用没有滥用风险的高选择性大麻受体拮抗剂作为减肥药物。赛诺菲成功上市一个CB1受体拮抗剂Rimonabant,虽然没有滥用风险但有严重中枢副作用,很快撤市。杨森是中枢药物领域经验最丰富的企业之一,他们选择氯胺酮的一个对映体开发从一个侧面说明现在的新药发现技术只有能力对临床先导物做出微小的改动而不彻底迷失方向。

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