颜宁团队今日发表两篇《科学》!有望助力新型止痛药研发
学术经纬 · 2019/02/15
大洋彼岸的美国,今天还是情人节。在这个浪漫的日子里,对于醉心学术的科学家,有什么比一篇发表在《科学》杂志上的论文更好的礼物呢?答案是两篇《科学》论文!

本文转载自“学术经纬”。


▲颜宁教授团队今日在线发表两篇《科学》(图片来源:《科学》官网截图)

今日,最新一期《科学》杂志如约上线。我们很高兴地看到,颜宁教授团队同日在线发表了两篇论文。随着这两篇论文的上线,我们对于电压门控钠离子通道(voltage-gated Nav)的理解,又加深了一层。

Nav通道是潜在的重要制药靶点。其中,Nav1.7的突变与许多疼痛综合征相关,因此它也成为了许多医药公司研发新型止痛剂的靶标。如果能获得Nav1.7的精准结构模型,无疑会为新药研发人员发现新药带来更多便捷。


先前的一些研究表明,Nav通道能与许多天然毒素结合。这些分子一般可以被分为两类,一类是孔隙阻滞剂(pore blocker),它们通过堵塞离子通道孔隙来抑制钠离子的流动,这类神经毒素包括河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)和石房蛤毒素(saxitoxin,STX)。第二类神经毒素称为门控调节毒素(gatingmodifier toxins,GMTs),它们通过复杂的别构效应将离子通道的构像固定在一个状态,从而达到抑制或激活离子通道的效果。


▲本研究获得的两个结构(图片来源:参考资料[1])

在第一篇论文里,研究人员们使用了两种“孔隙阻滞剂+门控调节毒素”的组合:河豚毒素+原毒素II(Protoxin-II),以及石房蛤毒素+Huwentoxin-IV。随后,他们使用单粒子冷冻电镜技术,解析了带有β1和β2辅助亚基的Nav1.7通道,分别与这两个毒素组合相结合时,形成的复合体结构。据报道,这两个结构都达到了3.2Å的总分辨率。

对比来看,无论是与河豚毒素+原毒素II结合,还是与石房蛤毒素+ Huwentoxin-IV结合,复合体的总体结构都差不多。唯一的构象区别出现在Nav通道的电压感应域II(VSD II)上,这是由于与之结合的门控调节毒素有所不同。此外,研究人员们也发现,在电压感应域II(VSD IV)上,还能结合一个额外的原毒素II。

这些结构为我们理解Nav1.7的结构与工作机理提供了新的工具。正如研究人员们在摘要中所言,它“为开发止痛药奠定了结构基础”。


在第二篇论文里,研究团队把目光聚焦在了Nav1.2上。在中枢神经系统里,Nav1.2对于动作电位的产生和传播有着非常重要的意义。

与Nav1.7一样,Nav1.2同样可以被孔隙阻滞剂和门控调节毒素所抑制。其中,孔隙阻滞剂按其分子性质,又可以分为小分子阻滞剂和肽类阻滞剂。后者对于Nav亚型往往有着更高的特异性,有着更好的成药潜力,因此也是许多医药研发人员所关注的重点。然而在结构上,我们依旧不清楚Nav通道与肽类阻滞剂的识别机制。


▲本研究获得的结构示意图(图片来源:参考资料[2])

这正是本研究所解决的难题。研究团队使用冷冻电镜技术,获得了带有β2辅助亚基的人类Nav1.2与肽类阻滞剂芋螺毒素(μ-conotoxin KIIIA,下称KIIIA)相结合下的结构,总分辨率达到3.0Å。

该结构指出,由16个氨基酸组成的KIIIA虽然不大,但能够与Nav1.2的胞外部分形成广泛的极性结合。总体来看,该肽类阻滞剂的结构也与Nav1.2的胞外部分有高度互补。研究人员们指出,两者的结合所需要的氨基酸残基,对Nav1.2有着极高的特异性,这也从分子机理上解释了KIIIA为何能特异性抑制Nav1.2。

展望未来,这一结构给新药研发人员带来了一个理性设计“Nav通道阻滞剂”的框架,有着重要的指导意义。

在全世界范围内,止痛药有着巨大的需求,但阿片类止痛药也有着容易让人上瘾的风险,已经成为了西方国家的重要健康危机之一。我们期待这两项研究能帮助新药研发人员更快找到新型止痛药,为生活在疼痛阴影下的全球患者早日带来创新疗法!

参考资料:

[1] Huaizong Shen et al., (2019), Structures of human Nav1.7 channel in complex with auxiliary subunits and animal toxins, Science, DOI: 10.1126/science.aaw2493

[2] Xiaojing Pan et al., (2019), Molecular basis for pore blockade of human Na+ channel Nav1.2 by the μ-conotoxin KIIIA, Science, DOI: 10.1126/science.aaw2999

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