Nature:为治疗糖尿病,科学家们让细胞“改变身份”
2019/02/15
糖尿病新的治疗思路……


胰岛中的细胞负责分泌多种激素(图片来源:CNRI / SPL)

通常,摄取食物之后人的血糖水平会升高。为避免过度,胰腺中的β细胞会分泌胰岛素,该激素可以刺激细胞吸收糖分,从而维持血糖的稳定。一旦β细胞出现问题,这一系统则会紊乱,易引发糖尿病。

如何挽救崩溃的系统?近日,来自瑞士日内瓦大学(UNIGE)的科学家们想出了一招:他们成功“重新编程”人类本不负责产生胰岛素的胰腺细胞,使其“转变身份”,能够持续产生胰岛素。

这项发表于《Nature》期刊的研究首次展示了,细胞的适应能力远大于我们的想象。而且,这种可塑性不是人体胰腺细胞所独有的。


https://doi.org/10.1038/s41586-019-0942-8

“各司其职”的胰腺细胞

人类胰腺中含有多种类型的内分泌细胞(α,β,δ,ε和γ),它们负责产生不同的激素,用于调控血糖水平。这些细胞聚集成簇,形成胰岛(pancreatic islets)。其中,如果负责分泌胰岛素的β细胞功能紊乱,则会导致糖尿病的发生。

对于1型糖尿病而言,免疫系统会攻击并破坏β细胞。在2型糖尿病中,β细胞无法供应充足的胰岛素,或者身体会对胰岛素产生抗性。

来自UNIGE医学院的Pedro Herrera教授及其团队之前已在小鼠模型上证实,通过一种自发性机制可以改变其他胰腺细胞的“身份”,从而让胰腺有能力再生新的胰岛素细胞。

通俗点讲,就是让α细胞(分泌胰高血糖素)和δ细胞(分泌生长抑素)产生胰岛素,从而促使血糖的正常调控。

那对于人类而言,胰腺细胞是否同样可以“人为改变”呢?

从一种激素到另一种激素:一种长期的变化

为了探索人体细胞是否有这种适应能力,研究团队采集了来自糖尿病患者和健康人的胰岛组织。

首先,他们对不同的细胞进行了分类,并着重研究其中两种:α细胞和ϒ细胞(分泌胰多肽)。

“我们将细胞分成两组:一组我们只添加荧光细胞示踪剂,另一组除了示踪剂之外,我们还添加了胰岛素转录因子PDX1和MafA(重编程所需)基因。” Pedro Herrera解释道。

随后,研究团队重建了多个“假胰岛”(pseudo-islets),即只含有一种类型的胰腺细胞,以准确地研究它们的行为。为了让细胞产生胰岛素,研究人员不得不人工激活一个或者两个关键β细胞基因。

一周后,近40%的α细胞会分泌胰岛素,而ϒ细胞在同样的人为处理下,会有更多的细胞以更高的效率分泌胰岛素。


由α细胞构成的假胰岛。这些细胞原本负责产生胰高血糖素(蓝色),但是可以“学习”智造胰岛素(红色)。绿色是GFP蛋白,用于追踪细胞来源,从而证明细胞的身份改变。(图片来源:UNIGE的Pedro Herrera)

逆转小鼠糖尿病

最后,他们将由改变后的α细胞构成的“假胰岛”移植到糖尿病小鼠体内。

结果很惊喜——这些人类细胞在小鼠体内可逆转糖尿病(血糖降至正常水平),且在6个月之后依然能够产生胰岛素。当将这些细胞移除,小鼠的血糖会重新上升。

而且,无论是来自于糖尿病还是非糖尿病捐赠者的细胞,转变的结果都是积极的。这表明,胰腺细胞的可塑性不受疾病的影响。

“改变”后的细胞能力更强

值得注意的是,原本分泌胰高血糖素的细胞“改变功能”(即可产生胰岛素)之后,它依然保留有接近α细胞的细胞特性。

改变后的α细胞是否会被免疫系统损伤呢?结果显示,这些特殊的α细胞只会引发较弱的免疫反应,因此相比于β细胞,它们相对不容易被破坏。

对于极度严重的糖尿病患者而言,胰腺移植是挽救生命的退路。但是,移植面临着免疫排斥的难题。现在,这一新研究有望从“再生”角度想出对策。“我们必须找到一种方法,药理学或者基因疗法等,来刺激患者自身的胰腺细胞发生‘身份的转变’,且不会影响其他正常细胞。” Pedro Herrera表示道。

参考资料:

Human cells can also change jobs

Human cells reprogrammed to create insulin

Diabetes relief in mice by glucose-sensing insulin-secreting human α-cells


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