Science子刊:过多的DNA修复会导致视网膜损伤和失明
2019/02/14
在某些情况下,DNA修复可能对细胞有害,引发炎症反应,造成严重的组织损伤。


DNA损伤是由环境因子和正常细胞代谢的化学反应副产物持续诱导的。DNA修复途径已经进化到可以应对反复出现的DNA损伤,并且在很大程度上为健康组织提供保护。然而,在某些情况下,DNA修复可能对细胞有害,引发炎症反应,造成严重的组织损伤。

麻省理工学院生物学和生物工程学Leona Samson教授现在已经确定,炎症是这种损伤在小鼠视网膜感光细胞中发生的关键因素。

大约10年前,她和她的同事发现DNA修复系统过度活跃会导致小鼠视网膜损伤和失明。这个过程有一个关键酶,即Aag糖化酶,当它变得异常活跃时,也会对其他组织造成伤害。“炎症有时候可以保护你,但在某些情况下,当炎症过度活跃时,它实际上是有害的。”Samson教授说道。

Aag糖基化酶有助于修复一类被称为烷基化剂的药物引起的DNA损伤。烷基化剂通常用作化疗药物,也存在于烟草烟雾和燃料排放等污染物中。烷基化剂作为癌症化疗药物,其疗效依赖于通过干扰DNA复制和RNA转录的DNA损伤诱导肿瘤细胞快速分裂而导致细胞死亡。

人类患者中尚未发现这些药物造成的视网膜损伤,但烷基化剂可能对其他人体组织产生类似的损伤。”Samson补充说道。


恶性循环

在2009年的一项研究中,Samson和她的同事发现,相对低水平的烷基化剂暴露会导致小鼠视网膜损伤的发生率非常高。烷基化试剂会产生特定类型的DNA损伤,而Aag糖基化酶通常会启动修复这种损伤。然而,在某些Aag水平较高的细胞中,如小鼠光感受器中,这种酶的过度活跃会引发了一系列最终导致细胞死亡的事件。

在最新的这项研究中,研究人员想要弄明白这是怎么发生的。他们知道,Aag在受影响的细胞中过度活跃,但他们不知道它是如何导致细胞死亡的,也不知道发生了什么类型的细胞死亡。研究人员最初怀疑是细胞凋亡(一种程序性细胞死亡),死亡细胞逐渐被其他细胞分解和吸收。

然而,他们很快发现另一种细胞死亡是造成这种损伤的主要原因。当Aag开始试图修复烷基化剂造成的DNA损伤时,它会切断大量受损的DNA碱基,从而过度激活一种叫做PARP的酶,这种酶会导致坏死。在这种类型的细胞死亡过程中,细胞分裂并溢出其内容物,从而提醒免疫系统出了问题。


死亡细胞分泌的一种蛋白质(被称为HMGB1),它会刺激产生吸引巨噬细胞的化学物质,巨噬细胞专门穿透视网膜的感光层。这些巨噬细胞产生高度活性氧,造成更大的损害,使环境更具炎症性。这反过来又会导致更多的DNA损伤。

Samson说:“这使情况变得更糟,因为Aag糖基化酶会作用于炎症引起的损伤,这样就形成了一个恶性循环,DNA修复会导致感光层越来越多的变性和坏死。

但这些都不会发生在缺乏Aag或PARP的小鼠身上,也不会发生在眼睛的其他细胞或大多数其他身体组织中。最让Samson惊讶的是,“视网膜上的其他细胞完全不受影响,它们必须经历同样数量的DNA损伤。所以,一种可能性是它们不表达Aag,而光感受器细胞表达Aag。”

性别差异

此外,研究人员还发现,雄性小鼠的视网膜炎症和坏死比雌性小鼠更严重。他们怀疑雌激素会干扰PARP的活性,可能有助于抑制导致炎症和细胞死亡的途径。

Samson的实验室之前发现,Aag活性还会加剧小鼠在中风期间的大脑损害。该研究还发现,缺氧后,Aag的活性也会加重肝脏和肾脏的炎症和组织损伤。Aag驱动的细胞死亡也出现在小鼠小脑和一些胰腺和骨髓细胞中。

Aag过度活跃的影响在人类身上的研究还很少,但有证据表明,健康个体内这种酶的水平差异很大,这表明它可能对不同的人有不同的影响。

结语

总结来说,这项发表在《Science Signaling》杂志上的最新研究证明了AAG和PARP1在调节体内烷基化诱导的视网膜毒性方面的重要性,并发现这种烷基化毒性与性别有关,而且提出了可能预防这种损伤的药物靶点。

“这些分子研究令人兴奋,因为它们有助于确定与视网膜损伤相关的潜在病理生理学,”匹兹堡大学药理学和化学生物学教授Ben Van Houten评价道,他没有参与这项研究。

参考资料

Why too much DNA repair can injure tissue


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