新崛起的靶向及免疫好药汇总,多法齐下攻克肿瘤!
生物探索 · 2018/12/21
肿瘤新药最近又出现了许多爆点,包括在难治性的靶点上取得突破,对应靶向药公布亮眼数据,还有一些公司成功研发出针对新位点的免疫治疗药物。这些新药可谓群雄割据,都有望成为日后攻克肿瘤的佼佼者。今天小编就带大家看看最近热门的新药有哪些?到底临床数据

肿瘤新药最近又出现了许多爆点,包括在难治性的靶点上取得突破,对应靶向药公布亮眼数据,还有一些公司成功研发出针对新位点的免疫治疗药物。这些新药可谓群雄割据,都有望成为日后攻克肿瘤的佼佼者。今天小编就带大家看看最近热门的新药有哪些?到底临床数据如何?

▼多个靶向新药公布,挑战难治靶点


1. 新型偶联物,临床已步入3期,并获FDA优先审评!

一个叫Sacituzumab govitecan(IMMU-132)的靶向药问世。它是一种可以靶向TROP-2蛋白的抗体药物偶联物(ADC),由抗TROP单抗和细胞毒药物SN-38组成,可通过选择性地输送伊立替康的活性代谢物SN-38,靶向攻击表达Trop-2蛋白的癌细胞。研究结果表明,它不仅临床获益率高,甚至能让已经多种治疗方案均失败的患者获得完全缓解。以下给大家展示数据。

 

2017年的圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上,麻省总医院乳腺癌中心的Aditya Bardia医生公布了IMMU-132的II期试验数据。该试验共招募了110名患者,其中有57名患者的TROP-2表达为中等或强阳性(2+至3+),5位患者表达为弱阳性或不表达。这些患者全都经2种方案治疗后无效,其中59%甚至已接受过3种以上的治疗,还有17%的患者免疫检查点抑制剂也无效。这些已经无药可用的患者在接受sacituzumab govitecan(IMMU-132)治疗后,有3名患者获得完全缓解,34名患者获得部分缓解,ORR(客观缓解率)为34%,DCR(疾病控制率)为45%。患者的中位无进展生存期(mPFS)为5.5个月,中位总生存期(mOS)为12.7个月。另外,有11%的患者疾病稳定达6个月以上。经盲法独立中心评审(BICR)的ORR为31%,与当地评估的疗效也大体一致,而且大约74%的患者治疗后靶病灶缩小,意味着大部分患者都对该药物有效。

 

该药已获得FDA的加速审评。一旦获批,Sacituzumab govitecan将成为首个用于转移性三阴性乳腺癌治疗的ADC类药物!另外,该药不仅在三阴乳腺癌有效果,而且在小细胞肺癌和膀胱癌中可能也具有一定的疗效(以下例举一案例),后续情况小编会跟进。

上图为一64岁小细胞肺癌患者,卡铂+依托泊苷治疗失败后用IMMU-132,多处转移病灶消失,药物持续应答时间达到了21个月!。(图片源于Grey JE et al.Clin Cancer Res.2017)


2. PI3K靶向药——Buparlisib头颈鳞癌及乳腺癌数据亮眼,NDA申报有望大幅提前

PIK3CA基因突变,导致PI3K信号通路活化,促进肿瘤的增殖、转移和侵袭,在众多癌症中是高频出现的事件。十几年来该靶点的TKI研发一直进展不顺利。阿诺医药的Buparlisib (AN2025)是一种口服的泛PI3K抑制剂,针对所有的Ⅰ类PI3K亚型,可用于血液恶性肿瘤和实体瘤中,在与紫杉醇联合治疗经过含铂化疗后复发或转性的头颈鳞癌(HNSCC)中显示出了很好的疗效,患者的中位生存时间达到了10.4个月。

另外在乳腺癌研究中,对buparlisib联合氟维司群在接受内分泌治疗和mTOR抑制剂预处理的晚期乳腺癌患者中的疗效进行评价,buparlisib组无进展生存期(PFS)为3.9个月,安慰剂组为1.8个月。

在PIK3CA突变患者中,buparlisib组中位PFS为4.2个月,安慰剂组1.6个月,危险比为0.46(95%CI 0.29-0.73; P=0.00031)。在PIK3CA野生型患者中,危险比为0.73(95%CI,0.53-1.00; P=0.026)。PIK3CA突变的患者治疗获益更多。但buparlisib组中61%的患者出现了3/4级不良反应事件,安慰剂组为34%,安全性是一个待解决的问题。


3. 另一挑战PI3K的靶药,生存期延长3倍!

今年ESMO上, Alpelisib公布激动人心的大型三期临床试验结果:在至少1种内分泌治疗失败后的晚期激素受体阳性的、PIK3CA基因突变的乳腺癌患者中,Alpelisb联合氟维司群,对比安慰剂联合氟维司群,中位无疾病进展生存时间提高3倍。

 

该试验纳入572名患者,其中的341名患者携带有PIK3CA突变——其中169名患者接受了Alpelisb联合氟维司群治疗,172名患者接受的是安慰剂联合氟维司群。结果显示:安慰剂联合氟维司群组的中位无疾病进展生存时间为3.7个月,而Alpelisb联合氟维司群组是11.1个月,正好提高到3倍!而在PIK3CA基因野生型的患者中,Alpelisb的加入并无生存获益;这也是在意料之中的事。有效率方面,安慰剂联合氟维司群组是16.2%,而Alpelisb联合氟维司群组是32.7%,提高一倍。Alpelisib的加入,最主要的副作用是高血糖,联合治疗组有5%的患者由于不能耐受副作用而提前停药。


4.小细胞肺癌新现靶向药——西奥罗尼!

西奥罗尼针对Aurora B/VEGFR/PDGFR /c-Kit/CSF1R靶点的高选择性抑制,能同时通过抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞有丝分裂和调节肿瘤免疫微环境三通路,发挥综合抗肿瘤作用。目前该药正进行多个癌种I期试验,包括小细胞肺癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌及其他实体瘤,为后线治疗。以下给大家展示试验公布的1例肺癌个案。

 

患者李某,男,53岁,2017-05 确认为小细胞肺癌,开始依托泊苷+顺铂(EP)方案化疗,2 周期后疗效评价:部分缓解(PR),7月放疗,病灶持续退缩但没有消失。至11月,共接受6周期EP。2018-04-28,PET-CT:纵膈、肝胃间、腹膜后多发软组织结节及肿块影,代谢活跃,疾病进展 (PD)。5-7月,再行EP化疗,8月出现PD。8-9月行2周期伊立替康+顺铂方案化疗,10月PD,患者前往参加“西奥罗尼治疗复发难治小细胞肺癌的单臂临床试验研究”, 11月起口服西奥罗尼治疗至今,12月复查,获PR!下图所示用西奥罗尼后腹部及胸部病灶变化。

(图片转自肺癌多学科会诊)


该药展现初步治疗效果,希望能给小细胞肺癌带来靶向治疗突破,小编会跟进后续结果。


5. 疾病控制率83.6%!胆管癌患者的新选择:FGFR抑制剂infigratinib

Infigratinib是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶抑制剂,其II期结果在今年ESMO上公布。

 

这项试验共招募了71名既往化疗失败的FGFR2融合/易位的患者,其中62%为女性患者,38%为男性患者。患者每日口服125mg的infigratinib,口服21天,28天为一周期。   总体患者人群中,18例(25.4%)的患者部分缓解,41例(57.7%)的患者疾病稳定,8例(11.3%)患者疾病进展。试验的次要研究终点为潜在性患者(6个周期前完成或停止治疗的患者)的DCR、DoR、PFS和OS。结果发现:DCR为83.6% (95% CI, 72.5%-91.5%),中位DoR为5.4个月(95% CI, 3.7-7.4),中位PFS为6.8个月(95% CI,5.3-7.6),中位OS为12.5个月(95% CI, 9.9-16.6)。

绝大多数患者在infigratinib治疗后要么部分缓解,要么病情稳定,疾病控制率在80%以上,这对于这种疾病的靶向治疗来说疗效是非常显著的。该药潜力强大,期待后续的临床数据。

▼免疫新药兴起,PD1不再孤军奋战


1. STING激动剂登场,初步数据出炉

先简单介绍STING的作用机理。人体内的免疫系统要想发挥抗癌的功能,第一步就是免疫系统要知道体内长了肿瘤。癌细胞快速增殖,会释放双链DNA到周围的组织里,而STING信号通路就能被这些异常的双链DNA所刺激,从而异常警觉地发现身体里有癌细胞了,然后赶紧去报告给抗原呈递细胞,这些细胞会过来仔细审查和鉴定癌细胞,报告给T细胞等杀伤性细胞,最终被激活的T细胞执行抗癌的任务。而STING激动剂就是通过特异且强有力地结合STING蛋白,同时可以激活STING信号通路,从而起到神奇的抗癌作用。


最早研发STING激动剂的Aduro Biotech公司发布了第一份小规模临床试验数据。一共41名经其他治疗失败的、难治性的多种晚期癌症患者,接受了STING激动剂(代号:ADU-S100)的治疗,每4周为一个疗程,第1、8、15天分别瘤内注射一次。入组的患者53.7%的病人,已经接受过PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗,均告失败,最夸张的一位病人入组前已经接受过其他15套方案的治疗,的确是属于极端难治的病友。ADU-S100治疗后,40位患者疗效可评价,其中2名患者(1名默克尔细胞癌、1名腮腺癌)肿瘤明显缩小,11名患者疾病稳定,1名尿路上皮癌患者疾病稳定已经超过1年——总的客观有效率5%,疾病控制率32.5%。注意,这些都是后线治疗的数据。

 

上述是STING激动剂在极端难治的患者中给出的第一份临床数据,诺华公司正在招募志愿者开展STING激动剂联合PD-1抗体的临床试验,期待联合治疗能带来更好的数据。


2. TLR9激动剂发力,初探联合治疗黑色素瘤的疗效

Tilsotolimod是Idera Pharmaceuticals公司研发的TLR9激动剂。TLR受体是先天免疫系统中重要的一部分,激活这些受体能够在肿瘤微环境中改善树突状细胞和巨噬细胞的抗原呈现,并且促进CD8+ T细胞的增殖。目前的免疫检查点抑制剂只在部分患者中生效,其中的一个原因可能是很多患者本身的免疫反应不强,导致无法从检查点抑制剂疗法中获益。在肿瘤中注射tilsotolimod能够有选择性地激活肿瘤特异性T细胞,同时限制对健康细胞的毒性。

 

在名为ILLUMINATE-204的多中心、双臂1/2期临床试验中,tilsotolimod与ipilimumab或pembrolizumab联用,治疗对抗PD-1疗法产生抗性的转移性黑色素瘤患者。研究纳入37名患者,接受tilsotolimod与ipilimumab。在能够评估疗效的34名患者中,11名患者发生缓解,其中两名患者获得完全缓解(CR),26名患者的病情得到控制(包括完全缓解、部分缓解和病情稳定)。这一创新组合疗法达到32.4%的ORR,76.5%的DCR!


3. CD47抗体横空出世,作用于巨噬细胞的“PD1”

先简单介绍下CD47。CD47是细胞表面一个重要的"self"标记,是调节巨噬细胞吞噬作用的一个重要信号。CD47可以与巨噬细胞表面SIRPα结合,磷酸化其ITIM,随后招募SHP-1蛋白,产生一系列的级联反应抑制巨噬细胞的吞噬作用。聪明的肿瘤细胞当然不会放过CD47这个完美的掩体。不同的研究表明,几乎所有的肿瘤细胞都高表达CD47,是对应正常细胞和组织的3倍。


近日,《新英格兰医学杂志》发布了一个重磅的Hu5F9-G4(CD47抗体)Ib期临床试验结果,在业内引起了轰动。该试验纳入了22例患者,Hu5F9-G4联合美罗华一起,用于美罗华联合化疗治疗已经失败的难治性淋巴瘤患者。弥漫大B细胞淋巴瘤患者,用了美罗华联合Hu5F9-G4,有效率40%,其中33%是癌细胞完全消失;滤泡细胞淋巴瘤患者,用了美罗华联合Hu5F9-G4,有效率71%,其中43%是癌细胞完全消失。更重要的是,这次负责临床试验的医生,研究出了小剂量诱导+有效剂量维持可以很好地克服贫血这个副作用。


另一个CD47抗体ALX148也公布初步临床数据:21名难治性晚期实体瘤患者,接受ALX148联合PD-1抗体K药或者赫赛汀治疗。入患者平均已经接受过5种不同方案的治疗8名接受ALX148联合K药的患者中,1名PD-1抗体单药治疗无效的晚期肺癌患者肿瘤缩小48%,1名PD-L1阴性的肺癌、1名MSS的肠癌患者疾病稳定。另外8名HER2阳性的、赫赛汀联合化疗治疗已经无效的乳腺癌、胃癌患者,接受ALX148联合赫赛汀,3名患者疾病稳定。


随着医疗时代的进步,靶向及免疫治疗新药的不断涌入将取代传统化疗的地位。近期更是多种新靶点药成功在临床取得了理想的成绩。小编与各位同期待日后能有更多好药上市,击溃肿瘤。


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