抗癌无止境,十大肺癌靶向新药,开启2019!
生物探索 · 2018/12/17
2018倒计时,崭新的2019到来之际,小编先奉上一份尚未上市但已经获得丰硕研究成果的靶向新药单目,期待2019年爆发更多的治疗进展,新药不断,希望不灭!1.三代EGFR-TKI纳扎替尼:控制率高达93%,入脑好Nazartinib(纳扎替

2018倒计时,崭新的2019到来之际,小编先奉上一份尚未上市但已经获得丰硕研究成果的靶向新药单目,期待2019年爆发更多的治疗进展,新药不断,希望不灭!

 

1.三代EGFR-TKI纳扎替尼:控制率高达93%,入脑好

Nazartinib(纳扎替尼, EGF816)是第三代EGFR-TKI,该药的II期临床试验部分结果在2018年ESMO大会上公布。

 

试验共纳入45例EGFR 21-L858R(+)或/和19del(+)的晚期初治NSCLC患者,接受口服纳扎替尼(150mg,qd)。亚洲患者占了62%。试验的ORR(客观有效率)为64%(29例),其中1例达到PR(完全缓解),DCR(疾病控制率)为93%。6个月DoR(反应持续时间)率为91%,6个月PFS(无进展生存)率为83%,6个月OS(总生存)率为95%。PFS、DoR及OS未达到。

 

脑转移疗效不俗:

 

入组时共有17例脑转移患者,其中9例(53%)患者有脑转移消退。基线无脑转移的27例患者中,仅有1例在治疗过程出现新的脑转移。

 

安全性:

 

常见不良反应(AE)是包括腹泻(38%)、斑丘疹(31%)、口腔炎(24%)、咳嗽(22%)、食欲下降(22%)、瘙痒(20%)和发热(20%)。(38%),斑丘疹(31%),口腔炎(24%),咳嗽(22%),食欲下降(22%),瘙痒(20%)和发热(20%)。最常发生(超过5%)的≥3级AE是斑丘疹(发生率为9%)。 9例患者出现PD(疾病进展)而停药,1例因斑丘疹而停药,1例患者出现死亡。

 

总体来说,纳扎替尼一线治疗EGFR(+)的疗效可观,具有良好的入脑效果,且安全性可控。但试验数据未收集完,需要进一步的观察以确定其临床疗效,看看是否可与奥希替尼相媲美。

 

2.三代EGFR-TKI靶药Lazertinib入脑效果强

Lazertinib是韩国柳韩洋行的不可逆的第三代EGFR-TKI,具有强大的血脑屏障穿透能力。在EGFR L858R+T790M突变的小鼠实验中,使用Lazertinib(qd),在皮下和颅内病变中均有明显的剂量依赖性肿瘤消退,且在抑制肿瘤生长及OS方面都比相同剂量的奥希替尼效果更好。

 

I/II期临床试验共纳入105例经过EGFR-TKI治疗过的EGFR(+)晚期NSCLC患者。剂量递增组共33例患者,Lazertinib给药剂量为20-240mg,qd;剂量扩增组共72例,给药剂量为40-240mg,qd,21天为一周期。在91例可评估的患者中,ORR达到64%。其中T790M阳性的有76例,ORR为67%;T790M阴性(15例)的ORR为47%,明显较低。9例脑转移患者的颅内ORR为56%。

 

安全性:

 

最常见的AEs为皮肤瘙痒(12%)、食欲下降(11%),皮疹(11%)和便秘(10%)。3级以上不良反应比例为5%。药物暴露量与剂量正相关。没有观察到剂量限制性毒性。

 

3.EGFR-TKI靶药AZD3759入脑效果好!

AZD3759就是针对于EGFR脑转移的肺癌患者的靶药。初步疗效已在BLOOM研究中有所体现,有望填补这方面的空白。

 

在BLOOM研究中,纳入未接受TKI靶药治疗及放疗的具有脑转移及脑膜转移的EGFR突变的晚期肺癌患者,采用AZD3759治疗,剂量为200mg或300mg。

 

总体有效率显示:针对脑转移的有效率达到64%(200mg),疾病控制率93%。对于脑膜转移,有效率67%(300mg)。

 

最终汇总统计显示,AZD3759整体的颅内有效率为83%(15/18),同时对于颅外病灶也有很好的反应率,ORR为72%(13/18)。如此优秀的数据值得期待。

 

4.TAK-788对20外显子插入疗效佳,DCR达94%

TAK-788是武田制药研发的不可逆EGFR-TKI(AP32788),可以抑制EGFR及HER2 20外显子插入突变,I/II期临床试验在进行中。试验纳入57例晚期NSCLC患者(经二线以上治疗占79%,20外显子突变有39名,HER2 20外显子插入突变13例,其余EGFR类型7例)。

 

TAK-788在80mg-160mg剂量范围内时,在18例EGFR 20外显子插入突变患者中有1例达到CR,6达到PR(3例待确认),6例SD,ORR为39%,DCR为94%,4名已确认有效的患者中位DoR超过222天,其中3名仍在临床组中。只有1例HER2 20外显子插入突变患者达到PR,而且有待确认。

 

安全性:

 

最大耐受剂量(MTD)及二期试验剂量为160mg,qd。常见≥3级AEs包括腹泻(6%)、恶心(6%)、呕吐(6%)、斑状丘疹(3%)、乏力(3%)、高血压(3%)和腹痛(3%)。

 

共4例患者出现剂量限制性毒性,其中80mg1例(3级肺炎),120mg1例(5级肺炎,死亡),160mg1例(3级口腔炎),180mg1例(3级腹泻)。

 

5.波奇替尼针对EGFR或HER2 20ins突变效果佳

2018年WCLC大会上,波奇替尼(poziotinib)的报道为EGFR和HER2的20ins突变患者带来了希望。细胞实验发现了波奇替尼与其他TKIs相比,其对EGFR及HER2的20ins变异细胞的杀伤所需的药物浓度,标准IC50浓度最低,表现出强势的抑癌效应。

 

在前期研究发现其对20ins突变的抑制效果后,波奇替尼II期开放性试验在美国安德森癌症中心(MDACC)进行。试验队列分为两组(EGFR-20ins+及HER2-20ins+),纳入治疗线数≥1的56例NSCLC患者(排除T790M+)。对于EGFR-20ins+的患者,波奇替尼ORR达55%,中位PFS达到5.5m。

 

波奇替尼在HER2-20ins+的NSCLC患者ORR也达到50%,PFS达5.1m。

 

安全性:

 

 

(图片源于希望树)

 

7.MET/ROS1/TRK靶药恩沙替尼,多靶点多成就!

恩沙替尼是由美国Xcovery公司和贝达药业股份有限公司共同开发的第二代强效、高选择性ALK抑制剂。与ALK的结合力为克唑替尼的10倍,对克唑替尼耐药突变体有效,同时对c-met、TRK1/2/3、ROS1均有抑制作用。

 

该药在国内外已经开展了大批临床研究。也获得了初步的研究结果。

 

有效率确实不容小觑。初治的ORRR为80%,克唑耐药的ORR为71.9%。且颅内颅外均有控制力,中枢的有效率为62.5%。而且其多靶点的属性注定多种药物使用价值。

 

 

8.MET高效抑制剂INC280

Capmatinib (INC280)是高度特异的MET抑制剂。这几年持续有数据曝出。而MET是肺癌中原发以及继发耐药最出现的靶点。因此该类药物绝对是值得积极探索的。给大家展示两个数据。

 

(1)单药治疗cMET+NSCLC患者:采用INC280 400mg bid治疗cMET+非小细胞肺癌患者,试验首先纳入了26例cMET+的原始扩展组,后期又纳入了21例cMET IHC3+的高表达剂量组额外扩展组。最终原始组有效率ORR是19%(5/26),额外扩展组的ORR是29%(5/17)。而在8例基因拷贝数GCN≥5的患者中,5例出现了明显肿瘤缩小,ORR达到65%。

 

(2)INC280+吉非替尼治疗既往EGFR-TKI靶药耐药的EGFR+与C-MET+的肺癌患者:由吴一龙教授牵头进行。在Ⅰb期试验中,两药联合的总体疾病控制率高达57%,总体有效率(ORR)有23%,其中Capmatinib片剂400mg一天2次联合吉非替尼组有效率(ORR)最高,竟然达到了50%!在II期试验中,总体疾病控制率高达73%,总体有效率(ORR)达29%,中位缓解时间为5.6个月。其中MET基因扩增≥6组的有效率最高,达到了47%,中位PFS为5.49个月。

 

9.RET新药LOXO-292

昨日,FDA授予LOXO-292突破性疗法认定,用于治疗携带RET基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺髓样癌(MTC)患者。

 

该研究纳入49例RET融合阳性患者,包括38例NSCLC患者,9例甲状腺乳头状癌,2例胰腺癌。RET突变患者29例,仅包括甲状腺髓样癌患者。其余4例是其他类型的患者。最后有39例患者可行有效率评估,LOXO-292整体治疗RET融合的患者ORR是77%,其中RET融合的NSCLC患者ORR为77%,RET融合的其他癌种的ORR为78%;在29例RET基因突变的MTC患者中,22例患者可行有效率评估,ORR为45%。首名参与此研究的非小细胞肺癌患者,持续缓解时间已经超过了10个月。

 

(图片源于希望树)

 

10.ALK/ROS1靶药洛普替尼

洛普替尼(Ropotrectinib,TPX-0005)是美国TP Therapeutics公司研发的新一代ALK/ROS1/TRK小分子抑制剂。其与ROS1酪氨酸的结合能力是克唑替尼的90倍多。

 

在今年的WCLC上,公布了该药治疗ROS1患者的I期临床试验结果。试验纳入了72例具有ALK或ROS1或TRK阳性的初治或经过一种TKI治疗的实体瘤患者,无症状性脑转移。均接受了梯度剂量的洛普替尼治疗,结果如下。最终在31例ROS1+的患者中,整体初治有效率为70%,在克唑替尼耐药后的有效率为11%。脑内有效率为43%。

 

TPX-005在ROS1的疗效要高于目前的标准治疗克唑替尼,加之广泛的药物靶点,若是上市也是肺癌靶向的一批黑马。

 

10.MET高效抑制剂沃利替尼

沃利替尼是和记黄埔医药(上海)有限公司自主研发的一种强效、高选择性小分子c-Met激酶抑制剂,为国家“十二五”“重大新药创制”科技重大专项,也是国家1.1类新药。

 

在肺癌领域,MET是一个单发可以致癌,继发可以诱导TKI耐药的基因,期靶向药物也注定用途多样。小编会写一篇单独介绍该药。在这里,只给大家展示最有价值的一种用法,即与EGFR-TKI联合治疗TKI耐药后继发met扩增的患者,这类患者所占比例不在少数,在奥希替尼(AZD9291)耐药后占到30%之多。

 

在TATTON研究中,沃利替尼联合奥希替尼治疗使用EGFR-TKI后且MET(+)的患者,按T790M(+)是否接受过3代EGFR-TKI治疗及T790M(-)未接受过3代治疗分组进行试验。主要终点事件有安全性、耐受性、ORR、DoR、肿瘤大小改变。总体有效率可达到30%。


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