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最新Nature | 许琛琦团队解析PD-1降解机制,有望指引新的抗癌策略

2018/11/29 来源:生物探索
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导读
PD-1是T细胞表面著名的“刹车分子”,负责抑制T细胞避免其过度活跃。围绕它,科学家们研发出多款重磅型抗癌药物。现在,来自中科院生物化学与细胞生物学研究所的许琛琦团队首次发现,这一“刹车”分子有一个快速降解过程。这一新机制有望带来新的抗癌疗法。


https://doi.org/10.1038/s41586-018-0756-0

T细胞作为免疫系统的主力军,具有多种生物学功能,包括直接杀伤靶细胞,辅助或抑制B细胞产生抗体,记忆特异性抗原等,是抵御病原体感染、肿瘤形成的英勇斗士。

但是,T细胞有时候会错误地攻击健康细胞,引发自身免疫性疾病,例如红斑狼疮或者多发性硬化症。为了避免这种错误,T细胞表达了一种“刹车”蛋白——PD-1,通过抑制T细胞而保护机体免于过度活跃的免疫反应。

11月29日,许琛琦团队在《Nature》期刊发表了题为“FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells”的文章,首次揭示了PD-1的降解机制,并进一步阐明利用该机制如何对抗肿瘤。


图片来源:中国科学院生物化学与细胞生物学研究所官网

PD-1降解机制

他们发现,调控PD-1快速降解的关键分子是FBXO38,一种E3泛素连接酶。FBXO38负责促进PD-1在蛋白酶体进行降解,从而将PD-1表达水平维持在正常水平,最终确保T细胞发挥功能。

研究团队构建了敲除Fbxo38的突变小鼠,发现这一改变不会影响T细胞受体以及CD28信号。但是,位于肿瘤微环境的T细胞会功能失调,过度表达T细胞,最终导致肿瘤不受限制地快速增长。

惊喜的是,当以PD-1抗体治疗突变小鼠后,它们的肿瘤快速生长得到了很好的抑制。这意味着,PD-1是Fbxo38在T细胞中的主要下游靶点。

抗癌新对策

在人或小鼠的肿瘤组织中,肿瘤浸润T细胞的Fbxo38表达较低。研究团队推测,这可能导致PD-1不能被正常降解,T细胞“刹车分子”过多,因此无法对抗肿瘤。

他们发现,抗肿瘤药物白介素2(IL-2)可以上调Fbxo38,让PD-1恢复正常水平,从而提高T细胞的抗肿瘤能力。

这些结果表明,FBXO38对PD-1降解的调控,有望成为抑制PD-1通路的新靶标,从而带来新的抗癌疗法。

参考资料:

FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells

Nature丨许琛琦组发现免疫系统“刹车”分子PD-1的调控新机制

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