盐酸克林霉素的对肺炎的治疗作用及不良反应研究
生物探索 · 2018/11/27
盐酸克林霉素是林可霉素的衍生物,其对革兰氏阳性需氧菌、葡萄球菌、链球菌均有抗菌活性,对支原体、衣原体及多种厌氧菌也有抗菌活性。盐酸克林霉素的在我国的销售量较大,近日我国也有一家制药企业盐酸克林霉素胶囊通过了仿制药一致性评价。药物一致性评价,

盐酸克林霉素是林可霉素的衍生物,其对革兰氏阳性需氧菌、葡萄球菌、链球菌均有抗菌活性,对支原体、衣原体及多种厌氧菌也有抗菌活性。盐酸克林霉素的在我国的销售量较大,近日我国也有一家制药企业盐酸克林霉素胶囊通过了仿制药一致性评价。药物一致性评价,是要求仿制药品要与原研药品质量和疗效一致,我国有多家仿制药一致性评价平台

我国提供药物一致性评价平台的机构主要集中在北京、上海和苏州,一致性评价平台可以对国内仿制药品的生物等效性的各种数据进行分析评价,达到标准的的可以提交国家食品药品监督管理总局药品评审中心进行审核;没有达到标准的,可以提出修改意见和技术支持。美迪西生物医药在仿制药质量一致性评价方面,已成功完成了多个质量一致性评价案例,具有仿制药研发丰富的经验,能够提供更专业的一致性评价服务。

根据数据显示:2017年在我国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院终端克林霉素销售额接超过30亿元。从剂型格局来看,克林霉素有注射剂、片剂、胶囊剂等剂型,其中,注射剂占69.94%,片剂占24.67%。有研究者建立了小鼠CA-MRSA肺炎模型,发现克林霉素对CA-MRSA肺炎有重要的治疗价值。

1、克林霉素可以治疗小鼠社区获得性肺炎

为研究克林霉素对小鼠社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)肺炎的疗效,将63只小鼠随机分为对照组、高菌量组和低菌量组,分别经鼻滴入等体积的PBS、高浓度CA-MRSA菌液和低浓度CA-MRSA菌液。感染后6h再分别将高菌量组和低菌量组小鼠随机分为感染组和克林霉素组,分别经腹腔注射双蒸水和克林霉素溶液。

观察高菌量组小鼠的生存时间,检测低菌量组小鼠的肺部载菌量和病理变化,支气管肺泡灌洗液(BALF)中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和巨噬细胞炎症蛋白-2(MIP-2)的浓度、白细胞和中性粒细胞计数。结果发现感染组小鼠的生存率为33.3%,肺组织中有大量细菌繁殖,肺组织实变,甚至坏死。BALF中TNF-α和MIP-2的浓度、白细胞和中性粒细胞计数均较对照组明显升高。

与感染组比较,克林霉素组小鼠的生存率提高,肺组织的载菌量、病理损伤、炎症指标均明显减轻,因此研究发现克林霉素对小鼠CA-MRSA肺炎模型具有重要的治疗价值。

2、克林霉素的药代动力学

克林霉素主要在肝脏代谢为N-脱甲基克林霉素和克林霉素亚砜,经胆汁和尿排泄,其蛋白结合率约为60%,半衰期为2~4小时,严重肝脏损害者可延长至8~12小时。大约有10%的药物经肾脏排泄,而且其排泄量可以依照肝脏损害程度而增加。克林霉素既不能透过血液透析也不能通过腹膜透析被清楚,此外值得注意的是注射给药停药后,药物在粪便中抗菌活性仍可保持5天以上,因此在停药后结肠内敏感菌的生产仍受到抑制,这与伪膜性肠炎延迟发作有关。

3、克林霉素的不良反应

(1)胃肠道不良反应

胃肠道不良反应是克林霉素最常见的不良反应,且口服和注射均可发生不良反应。主要表现为恶心、呕吐、厌食、腹胀、腹泻、腹痛等症状,腹泻的发生率为10% -30%。伪膜性肠炎是最严重的并发症发生率为2%,伪膜性肠炎也表现为腹泻因此应引起人们的高度注意。口服克林霉素可发生食管糜烂、溃疡或是渗血,这可能是与克林霉素在食管滞留造成局部浓度过高或发生理化性质改变而使食管造成化学损伤有关。

(2)变态反应

克林霉素引起的变态反应主要有皮疹、荨麻疹、多形性红斑以及白细胞减少、血小板减少甚至过敏性休克或出现迟发型过敏性休克。其中以皮疹的发生率最高,最为明显的症状是皮丘疹伴有瘙痒,而过敏性休克是变态反应中对机体危害最大的,一般在静脉用药2min内出现,若抢救不及时会危及生命。克林霉素制剂无论是盐酸制剂还是磷酸醋制剂,无论是口服还是注射均可引起以上变态反应,因此在临床上应引起高度重视。
 (3)肝、肾功能损害

对肝脏的损害主要表现为转氨酶升高、黄疸等;对肾脏的损害则表现为肾区疼痛和血尿、蛋白尿等。有研究分析认为,该不良反应与使用药物大剂量、高浓度有关。为减少克林霉素不良反应的发生概率,使用本品时应防止剂量过大,浓度过高。

(4)神经系统

克林霉素穿透正常血脑屏障的能力较差,在脑组织中不易达到有效浓度,但用药剂量过大也会引起中枢神经系统损害,因此临床在发现患者使用克林霉素而引起精神问题时应及时调整用药剂量或停药。虽然克林霉素对多种感染都有很好的疗效,临床应用比较广泛,但是其不良反应也必须要引起重视,严格掌握其适应证对预防不良反应的发生有很好的效果。克林霉素药一般用于青霉素或头孢菌素类无效的患者,对于普通感染一般不作为首选治疗药物。并且不可直接推注,大剂量静脉给药或滴注速度过快可引起昏厥、血压下降,甚至可导致呼吸、心跳停止。也可出现耳鸣、眩晕等不良反应。

克林霉素不良反应的发生会因给药途径不同而有明显差异,静脉用药所致不良反应的发生率远高于其他给药方式。本品口服吸收,空腹服用其生物利用度为90%,且进食不影响药物的吸收,药物也不被胃酸破坏。因此,除重症感染采取静脉滴注方式给药,应尽量采取空腹口服给药方式。注射剂引起的不良反应过多,也许与制剂的杂质限度及其降解产物对制剂安全性的影响有关。
  有研究表明,联合用药可以减少克林霉素不良反应的发生率,因此联合用药不失为一种预防不良反应发生的好办法,但在联合用药时应格外重视可能发生的相互作用。克林霉素在体内血浆蛋白结合率高达92%-94% ,其游离活性成分< 10%,当与有较强结合力的药物联用时,其游离活性成分会增加,从而使克林霉素药理作用和不良反应增强。因此在临床中应严密监护观察患者,一旦发生联合用药的相互作用,尤其是可能危及生命的时候,应即刻停用克林霉素并迅速采取有效的救治措施。

 


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