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机体的红细胞如何不断进化来帮助人类对抗疟疾?

2018/11/23 来源:生物谷
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导读
2018年11月23日 讯 自从人类最初从我们的原始祖先进化以来,我们就陷入了与人类遭遇的最大传染病—疟疾的斗争之中,疟疾是一种致死性疾病,其是由疟原虫通过蚊子叮咬来传播引起人群致病的,每两分钟就有1名孩子因感染疟疾而死亡。2016年在91个国家中(大部分位于撒哈拉以南非洲地区)大约有2.16亿疟疾感染病例,相比前一年增加了500万例

本文转载于“生物谷”


图片来源:en.wikipedia.org

在历史的大部分时间里,人们或许都并不了解抗疟疾药物、蚊帐,甚至对疟疾的基本知识都并不太了解,但我们的机体仍然能够有效抵御疟疾的感染,在人类与疟疾激烈的斗争中,人类生存的一种方式就是使我们对病原体变得并不那么友好,而这或许就是事实。

在几千年的时间里,我们机体遗传密码中发生的随机差异会无意中降低疟疾的发病风险并为机体提供一些生存优势,这意味着,这些遗传差异会在人群中变得非常突出。如今,居住在世界上特定区域的人群依然携带着人类与疟疾在古代战争留下的遗传印记,而大多数的疤痕都是由红细胞所造成的。

红细胞

红细胞是一种非常了不起的细胞,其能将与血红蛋白分子中的铁所结合的氧气,从肺部和心脏运输到机体的每个组织中;血红蛋白所具有的特殊双凹面形结构能够帮其变形并且完成重塑过程,这或许就能帮助其挤进较小的血管中来运输氧气分子;但红细胞也是疟原虫的寄生家园,在感染发生期间,疟原虫能够生长、复制,随后从细胞中破壳而出,其不仅会损伤感染的红细胞,还会损伤其它细胞,受损的红细胞会被从血液循环中移除,红细胞的减少就会导致机体血红蛋白水平降低,从而诱发贫血,并使人感到虚弱、疲倦和昏睡,在严重的情况下甚至会致命。

疟疾会刺激人类对红细胞进行修饰来保护自身免于感染,红细胞中几乎每一个部分(从细胞膜到介导氧气运输的球蛋白基因)都拥有相同的基因突变,其目的在于帮助物种在疟疾的肆虐中生存下来。


图片来源:courses.lumenlearning.com

遗传改变和镰刀状细胞

或许血红蛋白分子本身会发生一些重要的变化,血红蛋白包括两个关键组分:血红素和球蛋白,血红素包含铁和所结合的氧气,而球蛋白则由2对球蛋白分子(2个α亚基和2个β亚基)组成,在如今和以前疟疾比较盛行的地区,人们已经进化出了球蛋白基因的变化。

β球蛋白序列和蛋白质结构的单一改变诱发了所谓的镰刀状血红蛋白的产生(sickle haemoglobin,HbS),HbS携带者机体中携带有一个突变基因和一个正常拷贝的基因,这些携带者在血细胞技术上及症状上和正常人群差异非常小,但这些人群对疟疾的易感染性却降低了30%,这无意中就为个体提供了强大的保护作用。同时这也能为生活在疟疾流行地区的儿童提供巨大的生存优势,所有的HbS携带者都是在疟疾感染的高压状况下所发生的相同基因突变所引起的,其似乎在不同地区的进化过程中自发产生了至少5次,这些地区包括非洲、印度和中东。

这些地方的人口比例,或是其后代仍然普遍携带着特定的基因突变,而大约10%的非洲裔美国人都是镰形细胞特性的携带者,印度、东地中海、加勒比和中东人群的后代也会受到影响。尽管携带HbS单一拷贝的个体并不会出现症状,而携带HbS两个拷贝的人群则会遭受镰状细胞贫血症,其机体的红细胞会很容易地变成像镰刀一样坚硬的形状,这就会阻止血液流动、并导致个体出现频繁、不可预知的疼痛、器官损伤甚至中风。

对于那些持续到中年时机体胎儿血红蛋白水平一直增加的人群而言,其机体镰刀形细胞病的严重程度就会发生下降,为了帮助镰刀形细胞病患者免于疾病带来的严重副作用,在患者机体中会出现一种沉默的遗传状况,即胎儿血红蛋白持续存在。

地中海贫血

另外一些人群机体的球蛋白基因则会进化出不同的改变来保护机体抵御疟疾,α或β球蛋白基因的部分或完全剔除会导致个体携带α或β型地中海贫血症;携带者通常会完全健康的状态,只有在验血时才能够发现其是一种无症状的贫血症,但在亚洲、太平洋和中东的部分地区,这些症状越来越被人们认为是诱发轻度贫血症的主要原因之一。

就好像镰刀状细胞突变一样,其也能保护机体抵御疟原虫的入侵,但携带两个β球蛋白基因突变拷贝的个体则会遭受严重的贫血症,其或许需要终生输血来维持生命。

α球蛋白基因剔除的后果则是更加多变的,但携带α球蛋白基因所有拷贝突变的婴儿通常会在母体子宫内出现严重的贫血,有时候这些婴儿甚至不能生存到出生。


图片来源:theconversation.com

红细胞膜

杜菲(Duffy)蛋白也会发生进化改变,杜菲蛋白是红细胞膜上发现的一种特殊受体,其同时也是间日疟原虫进入细胞的关键蛋白,几乎所有的西非人群以及超过一半的亚洲人群机体的红细胞中该基因的表达都处于失活状态,这就意味着,这些人群机体的红细胞会对间日疟原虫的入侵产生耐受性。

红细胞膜的其它改变也会保护机体抵御疟疾,生活在巴布亚新几内亚和太平洋其它地区的人人群机体中可能携带有呈水平条纹的红细胞。这种无症状的情况通常被称为东南亚卵形红细胞症(Southeast Asian ovalocytosis),其由患者机体红细胞中确定细胞结构蛋白发生突变所诱发,这就会使得红细胞支架的其余结构比正常细胞更加坚硬,同时也能够帮助个体有效抵御疟原虫的入侵。

目前研究人员发现了机体红细胞如何有效进化来保护宿主免于疟疾的侵害,缺铁贫血症在全球影响着数亿名儿童和妇女的健康,目前人们认为营养摄入不足是主要原因;但似乎其能够保护宿主机体的红细胞免于疟原虫的侵袭,目前很多研究结果都表明,缺铁的儿童患疟疾的风险较低,这就意味着,改善机体中铁的状况或许就能让儿童更容易患上疟疾,比如通过铁补充剂来改善机体铁缺乏的表现。


图片来源:thetraveldoctor.com.au

疟疾正在反击

近年来,人类的进化正在得到科学突破的不断补充,有效的抗疟药物、杀虫剂处理过的蚊帐(保护熟睡中的儿童免于蚊子叮咬)以及快速检测技术都能够帮助人群有效诊断并治疗疟疾。目前有证据表明,疟原虫及其蚊子宿主为了在与人类的斗争中赢得优势开始不断进化,比如,几乎所有的恶性疟原虫都对一线抗疟药—氯喹产生了耐药性。

如今,耐多药的疟原虫“统治着”东南亚的部分地区,尤其是靠近泰缅边境的地区,而且很多疟原虫已经开始对诸如甲氟喹等重要抗疟药物,甚至一些中流砥柱的药物(比如青蒿素)都产生了耐药性。更有意思的是,疟原虫还会通过剔除HRP2蛋白来学会如何有效躲避当前的很多快速检测技术,以这种方式,疟原虫就会在宿主体内不断生存而不被发现。

进行疟疾传播的按蚊在全球疟疾流行区域均能够发现,如今它们正在尝试学习如何在傍晚早些时候来叮咬人群获取血液美餐,而不是在晚上人们睡觉的时候通过破坏蚊帐来获取食物。因此,人类与疟疾的战斗或许并没有结束,未来我们还将与人类最老的敌人—可怕的疟疾不断战斗。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

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【3】Steve M Taylor,Christian M Parobek,Rick M Fairhurst. Haemoglobinopathies and the clinical epidemiology of malaria: a systematic review and meta-analysis, The Lancet Infectious Diseases, March 23, 2012 DOI:10.1016/S1473-3099(12)70055-5

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【14】False-negative RDT results and implications of new reports of P. falciparum histidine-rich protein 2/3 gene deletions

【15】Edward K. Thomsen,Gussy Koimbu,Justin Pulford, et al. Mosquito Behavior Change After Distribution of Bednets Results in Decreased Protection Against Malaria Exposure, J Infect Dis. 2017 Mar 1; 215(5): 790–797.doi: 10.1093/infdis/jiw615

【16】How our red blood cells keep evolving to fight malaria

Sant-Rayn Pasricha, November 2, 2018 12.57am EDT

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