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意外!两篇《自然》子刊发现,新型抗癌疗法竟可能会促进癌症生长?

2018/11/21 来源:学术经纬
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导读
随着生物技术的不断发展,近年来新型抗癌疗法也层出不穷。但本周发表在《自然》子刊上的两篇论文,却揭示了一个意想不到的结果——基于表观遗传学的新型抗癌方法,可能会反过来促进癌症生长。这也提醒我们在开发新型疗法时,需要先把背后的生物学机制弄透彻。


本文转载自“学术经纬”。

第一篇论文发表在《Nature Cell Biology》上。这项研究指出,人类肿瘤中存在许多突变,但这些突变并不是均匀分布在基因组上。在有些区域里,突变较为频繁。在另一些区域中,突变就没有那么多。

先前,人们发现通过靶向表观遗传学上的一些关键蛋白,有望起到抗肿瘤的效果。但从表观遗传学的机理上看,这些蛋白能控制染色质的“开放”与“关闭”状态,可能会影响到基因的表达。万一这些疗法不小心“打开”了突变较多的染色质区域,会不会反而让癌症恶化?


▲缺乏G9a的小鼠,肿瘤更具侵袭性(右)(图片来源:参考资料[1])

为了回答这个问题,科学家们在小鼠中敲除了H3K9甲基转移酶G9a(下称G9a),以模拟药物长期作用下对表观遗传修饰的影响。在随后的实验里,科学家们果然发现小鼠的肿瘤出现了异常——它们的潜伏期更长,侵袭性也更高。进一步的分析表明,肿瘤中的基因组不稳定性较高,且经常出现抑癌基因p53的突变。

“我们的发现并不一定会在所有情况下发生,但这提醒我们,在临床上使用表观遗传学的药物时,我们应该做更深入的研究。”本研究的通讯作者之一,巴塞罗那生物医学研究所(IRB)干细胞与癌症实验室负责人Salvador Aznar Benitah教授说道。


无独有偶,同一天,《Nature Communications》上也刊登了一项相关的研究,而研究对象则是同一个酶。“人们在肺癌的细胞系里发现,肿瘤对G9a抑制剂很敏感。在一般的肿瘤细胞里,这些抑制剂能让肿瘤生长的速度减慢,甚至杀死肿瘤。”本研究的第一作者Samuel Rowbotham博士说道。

然而在这项研究里,科学家们发现如果在肿瘤生长的时候敲除G9a,会让肺癌细胞变得更有“干细胞”特性,这会加速肿瘤的扩散。


▲本研究的图示(图片来源:参考资料[2])

正如研究人员们所言,过去我们认为表观遗传学中的一些蛋白是出色的靶点,但基因组的不稳定性可能会带来风险。通过这两项研究的结果,科学家们呼吁在使用表观遗传学疗法时,还需谨慎。一方面,我们需要知道现有治疗策略的潜在风险;另一方面,我们也需要开发出更为安全的靶点。

参考资料:

[1] Alexandra Avgustinova et al., (2018), Loss of G9a preserves mutation patterns but increases chromatin accessibility, genomic instability and aggressiveness in skin tumours, Nature Cell Biology, DOI: https://doi.org/10.1038/s41556-018-0233-x

[2] S. P. Rowbotham et al., (2018), H3K9 methyltransferases and demethylases control lung tumor-propagating cells and lung cancer progression, Nature Communications, DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-018-07077-1

[3] A study suggests that epigenetic treatments could trigger the development of aggressive tumours, Retrieved November 20, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-11/ifri-ass112018.php

[4] Proposed cancer treatment may boost lung cancer stem cells, study warns, Retrieved November 20, 2018, from https://medicalxpress.com/news/2018-11-cancer-treatment-boost-lung-stem.html

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