浅析PI3K信号通路与乳腺癌和肝细胞癌的关系
生物探索 · 2018/11/20
研究表明,某些类型肿瘤在细胞信号分子磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)通路变化大,如肺鳞状细胞癌68%、EB病毒阳性食管癌80%和非高频突变子宫内膜癌(高CN 为86 %,低CN为 95 %),此外这种分子主要参与了一系列女性癌症的发生,比如乳

研究表明,某些类型肿瘤在细胞信号分子磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)通路变化大,如肺鳞状细胞癌68%、EB病毒阳性食管癌80%和非高频突变子宫内膜癌(高CN 为86 %,低CN为 95 %),此外这种分子主要参与了一系列女性癌症的发生,比如乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌等。最近在小鼠癌症动物模型展开的研究发现,PI3Kδ的高表达与肝细胞癌病人的不良生存率存在关联。

I类PI3K信号途径是人类癌症发育和进展中一个重要的信号途径。在PI3K的四个亚型中,PI3Kα和PI3Kβ是普遍表达的,而PI3Kγ和PI3Kδ主要发现于白细胞中。在实体瘤中靶向PI3K的治疗策略主要是针对PI3Kα和PI3Kβ介导的癌细胞内PI3K活性。PI3Kδ在实体瘤中的作用还不清楚。

肿瘤模型作为实验假说和临床假说的实验基础,可为研究恶性肿瘤的病因学、发展过程和治疗提供特有的条件。美迪西是一家医药研发外包服务公司,可以根据客户的需求提供各种有效的动物模型,用来检测药物的有效性。实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。

1、PI3Kα与乳腺癌的关系

在癌症动物模型展开的研究逐渐阐明了磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路与乳腺癌病理生理之间的密切关系PI3K有望成为靶向治疗的新型靶点。 PI3Kα在乳腺癌中发生高频激活突变,与乳腺癌发生发展以及耐药密切相关,已成为治疗乳腺癌的重要靶标。现有PI3Kα选择性抑制剂种类有限而且在临床试验中疗效个体差异大,亟需发现新的PI3Kα选择性抑制剂以及疗效预测生物标志物。

2、PI3Kδ与肝细胞癌的关系

最近来自韩国的学者们利用RNA测序、芯片和液相色谱-串联质谱等方法对肝细胞癌(HCC)细胞、晚期HCC病人来源的肝癌细胞和小鼠癌症动物模型等进行了分析以建立PI3Kδ在HCC中发挥的作用。相关研究结果发表在国际学术期刊Hepatology上。

在这项研究中,研究人员首先建立了一个化合物诱导肝癌模型来反映晚期HCC的恶性表型和体内环境,在这个晚期HCC模拟系统中,用双氧水处理HCC细胞,发现双氧水能够特异性增加PI3Kδ的活性而降低I类PI3K其他亚型的活性。利用抑制剂或小干扰RNA介导PI3Kδ基因沉默阻断PI3Kδ活性能够显著抑制HCC细胞增殖并减弱恶性HCC的一些关键特征,包括上调TERT(telomerase reverse transcriptase)的表达。

从机制上来说,双氧水诱导SERPINA3发生氧化修饰,阻止其泛素依赖性降解过程,并增强其作为PI3Kδ和TERT转录激活因子的活性。进一步的研究发现HCC中PI3Kδ的高表达与病人的不良生存率存在关联,而且晚期HCC进展与发生氧化修饰的SERPINA3,PI3Kδ和TERT的蛋白水平存在正相关关系。

该研究提示PI3Kδ在恶性肝脏肿瘤中发挥重要作用,抑制PI3Kδ可能是治疗HCC的一个新的潜在方法。

3、PI3K抑制剂促进癌转移

PI3K是一种蛋白激酶,目前许多研究发现在多种类型的人类癌症中都存在PI3K异常,这引起许多科学家的兴趣,并以PI3K为治疗靶点开发了许多种PI3K抑制剂药物,并且这些药物的开发正处于不同的临床验证阶段。但以目前的结果来看,PI3K抑制剂药物在临床应用方面效果并不理想,对于提高癌症病人生存率并无显著效果。

最近,来自美国wistar研究所的科学家们进行了一项新的研究,他们发现单独使用PI3K抑制剂进行癌症治疗可能会促进肿瘤细胞的侵袭性以及向其他器官的扩散,进而导致病人病情恶化。近日,该项研究的相关研究成果发表在国际学术期刊PNAS上。

在这项研究中,研究人员将研究重点放在细胞"能量工厂"--线粒体,对PI3K抑制剂处理的肿瘤细胞中线粒体如何发生重编程以及线粒体变化如何阻止靶向药物发挥有效作用进行了研究。研究人员发现未经抑制剂药物处理的细胞其线粒体主要围绕细胞核分布,而用PI3K抑制剂处理肿瘤细胞会引起线粒体向细胞膜特定区域移动,线粒体占据细胞周围骨架这一重要"战略"位置能够为细胞迁移和侵袭提供大量能量,这表明细胞运动和侵袭能力增强。

PI3K是一种通用的癌细胞驱动因子,它连接着生长因子信号和下游的很多信号通路,比如细胞增殖、细胞代谢和细胞存活等。几乎在人类的每一种癌细胞中,PI3K都可以作为一个抗癌药物的关键靶点。针对PI3K的几种抑制剂已经被开发出来了,而且有些已经通过了临床测试。然而,不少患者并没有获得预期的疗效,而且为抗药性所困扰。很有可能癌细胞能够适应PI3K抑制剂,形成了新的信号通路。


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