浅析ADC药物的IND申报中的临床前研究
生物探索 · 2018/11/16
ADC(抗体-药物偶联)药物是由单克隆抗体、连接子和小分子药物组成的复合物,小分子药物通过连接子与抗体相偶联。因为偶联方式不同,ADC药物的产物结构也不同,因此对其临床前的药效学、毒理学和药理学等的评估带来困难。对于ADC药物的IND申报来

ADC(抗体-药物偶联)药物是由单克隆抗体、连接子和小分子药物组成的复合物,小分子药物通过连接子与抗体相偶联。因为偶联方式不同,ADC药物的产物结构也不同,因此对其临床前的药效学、毒理学和药理学等的评估带来困难。对于ADC药物的IND申报来说,国内需要提交的IND申报资料要比西方的多,国内法规环境变化也要引起注意。ADC药物临床前研究需要注意的以下几个问题。

抗体药物偶联物(ADC)是近年来肿瘤治疗研究的焦点,在中国CRO排名中靠前的美迪西拥有高水准的专业技术和丰富的ADC项目经验,可为国内外客户提供符合中国和美国新药申报要求的临床前药效、药代动力学和安全性评价服务以及一体化的IND申报注册服务。

在开展ADC药物临床前试验时,试验设计根据科学和基于风险的策略,按照具体问题具体分析的方法,主要因为没有ADC专门的指导原则,试验设计的背后要有合理的科学解释。ADC药物的临床前安全性评价尚无特定的指导原则,毒性试验设计需参考根据生物技术药(ICH S6)和抗肿瘤药(S9),并按照“case by case”的原则进行试验设计。

ADC药物安全评估时选择合适的中心也非常重要,和CDE沟通非常关键,时间是越早越好,了解你的产品,背后的科学依据,CED建议非常重要,IND提交前申请pre-IND会议,在INDpackage里要包含正式的会议记录等都会有助于IND申报成功。

1、ADC药物的特点:

(1)ADC药物同时具备小分子细胞毒药物和大分子抗体药物的特性,毒理学试验中需同时关注小分子药物和大分子抗体的毒性。

(2)ADC药物结构和工艺较为复杂,其连接分子类型、连接部位、抗体与小分子结合造成的聚合、裂解等均为影响毒性的重要因素。

(3)ADC的靶向性来自其中抗体部分(antibody),如正常细胞靶向毒性和与免疫原性、免疫毒性有关的生物大分子毒性。

(4)毒性大部分来自小分子化药毒物部分(payload),抗体部分也可以带有毒性(ADCC与CDC)。小分子药物决定ADC的主要毒效应谱。

2、ADC药物的安全药理试验:可以结合在毒理试验中开展,对于新的小分子药物需要开展hERG试验。组织交叉试验:需要在人和猴中评价ADC和裸抗。

3、毒理试验:

(1)仅有一种相关动物种属时,在一种种属中开展毒理试验是可以的,但需要提供数据支持。

(2)在缺乏相关动物种属时,转基因动物模型优于ADC替代分子。

(3)在非相关种属(如啮齿类)进行1个月毒理试验是有益的。

(4)为了检测小分子毒性,在2个动物种属中开展毒理试验是需要的。

(5)对于mAb和Linker来说毒理试验是不必要的。

(6)在进行毒理试验中要进行免疫原性测试。

4、PK/TK研究:

(1)单独的PK试验是需要的,但如果毒理试验设计非常好,科学依据充足,可以将此部分与CED沟通,单独PK和TK结合在一起在毒理试验中完成,这样可以节省时间和资金。

(2)需要分析free drug, conjugated drug, intact ADC和TAb。

(3)需要进行ADC药物分布评估,小分子药物的分布、代谢、排泄和物料平衡。

(4)需要开展人和动物中的血浆稳定性试验。

(5)为了检测小分子毒性,还应当开展生物转化、血浆蛋白结合、药物代谢酶试验。

由于ADC可以降低药物的系统毒性、减少细胞毒药物的用量、提高了药物的靶向分布、增大细胞毒类药物的安全窗,越来越多的用于治疗肿瘤。ADC仍存在安全担忧,常见的毒性反应有肝功能损伤、骨髓抑制、外周神经病变等。目前国内外也没有针对ADC的安全评价指导原则,在进行非临床安全性评价时遵循"case by case"原则,保持与CED沟通,会有助于IND申请。目前国内还没有ADC上市,市场前景广阔,可谓挑战与机遇并存。


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