浅析离子通道筛选模型在药物研发中的应用
生物探索 · 2018/10/25
离子通道是一类通过调节细胞内离子水平而发挥信息作用的大分子膜蛋白,其结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础。因为离子通道对小分子化合物很敏感,而且有明确的功能表型,一激活就能在细胞内外检测到跨细胞膜的电流,所以离子通道筛选很适合用于高通量的

离子通道是一类通过调节细胞内离子水平而发挥信息作用的大分子膜蛋白,其结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础。因为离子通道对小分子化合物很敏感,而且有明确的功能表型,一激活就能在细胞内外检测到跨细胞膜的电流,所以离子通道筛选很适合用于高通量的药物筛选。

研究表明离子通道与很多疾病有一定的关系,建立离子通道筛选模型来进行药物研发,有助于寻找出治疗这些疾病的高效药物。美迪西是一家新药研发外包服务公司,提供离子通道筛选服务。

1、钙离子通道与高血压的关系

钙离子通道广泛存在于机体的不同类型组织细胞中,参与神经、肌肉、分泌、生殖等系统的生理过程。如高血压是由于血管平滑肌上的钙通道关闭不全,使过多的钙离子进入平滑肌细胞与钙调蛋白结合,平滑肌过度紧张引发的一种疾病。钙通道阻滞剂可阻止钙内流,解除平滑肌持续紧张状态,有望治疗高血压。钙通道阻滞剂的筛选依赖于离子通道筛选模型。

除此之外,癫痫、高血钾性周期性麻痹、老年性痴呆、偏头痛等诸多疾病与离子通道也有一定的关系。因此,建立以离子通道为靶标筛选药物,将有助于寻找出治疗这些疾病的高效药物。

2、钠离子通道与心率失常的关系

心脏节律性收缩活动有赖于心肌离子通道的正常功能,众多离子通道介导了心肌细胞的兴奋和复极化过程。在人体中共有9种钠通道α亚型(分别命名为Nav1.1-1.9),特异性的分布于神经和肌肉组织中。细胞的钠通道具有重要的生理学功能,其异常会导致如痛觉失常、癫痫、心率失常等一系列神经和心血管疾病。至今为止,已经发现了1000多种与疾病相关的钠通道突变体。因此,钠通道作为许多药物设计的重要靶点,其复合物蛋白结构为学术界和制药界共同关注。

近年来发现Nav1.5的调控蛋白突变也与遗传性心律失常有关。随着研究的深入,表明心脏钠离子通道是一个多种蛋白组成的功能复合体。钠离子通道相关疾病的基础和临床研究取得了长足进步,揭示了基因型与临床表型的关系,进一步了解了遗传性心律失常的发病机制,为心律失常防治带来了新的策略和治疗靶点,同时为个体化医疗提供了坚实的基础。

3、氯离子通道与肾脏病的关系

氯离子通道广泛分布于机体的兴奋性细胞和非兴奋性细胞膜及溶酶体、线粒体、内质网等细胞器的质膜,在细胞兴奋性调节、跨上皮物质转运、细胞容积调节和细胞器酸化等方面具有重要作用。氯离子是生物体内一类重要的阴离子,参与多种生理活动的调节。由相关基因突变引起的离子通道蛋白功能缺陷可导致离子通道功能异常,形成离子通道病。在肾脏,位于不同部位的肾小管上皮细胞的基侧质膜和顶质膜上分布有多种氯离子通道。研究发现,肾脏电压门控氯离子通道与Bartter综合征和Dent病有关;囊性纤维化跨膜转运调节体所致囊性纤维化病可累及肾脏。

4、钾离子通道与疾病的关系

钾通道是离子通道中种类最多,存在最广泛且最复杂的一大类离子通道。Kv1.3钾离子通道在T细胞活化中有着关键性作用,在T细胞介导的许多疾病中,如多发性硬化、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、抗肾小球基膜型肾小球肾炎、哮喘,发病时Kv1.3钾离子通道表达均上调,与其发病机制密切相关。在心血管系统疾病中,Kv1.3钾离子通道蛋白与单核细胞源性巨噬细胞向泡沫细胞分化过程以及血管重塑过程有关;此外Kv1.3钾离子通道参与细胞凋亡过程,为T细胞介导的系列疾病、心血管系统疾病以及肿瘤的诊治提供新思路。

此外,离子通道筛选模型还有别的一些应用,如1998年Young等利用酵母双杂交系统干扰N型钙离子通道,寻找新型钙离子通道拮抗剂。2004年ElenaZaks-Makhina等在酵母中寻找新型钾离子通道抑制剂。因此离子通道与多种生命活动密切相关,同时也是药物设计的重要靶标之一。


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