研究发现 新型疫苗有望治疗小鼠模型的黑色素瘤
生物探索 · 2018/09/14
最近,研究人员开发了一款新型疫苗,这种疫苗与PD-L1抗体联合在小鼠肿瘤模型上进行试验发现不仅可以有效地对抗黑色素瘤,而且还能预防治疗后的复发。建立黑素瘤动物模型,可以用于抗黑素瘤药物的疗效评价,不少肿瘤模型公司提供小鼠黑色素瘤模型。恶性黑

最近,研究人员开发了一款新型疫苗,这种疫苗与PD-L1抗体联合在小鼠肿瘤模型上进行试验发现不仅可以有效地对抗黑色素瘤,而且还能预防治疗后的复发。建立黑素瘤动物模型,可以用于抗黑素瘤药物的疗效评价,不少肿瘤模型公司提供小鼠黑色素瘤模型。

恶性黑色素瘤,简称黑素瘤,由黑素母细胞转变而来,是一种主要发生在皮肤的高度恶性肿瘤。约50%是由黑痣恶变所致,易转移,也可原发于内脏等处,其发病率约为0.0001%~0.009%,比皮肤癌少见,居皮肤恶性肿瘤第三位,但死亡率比皮肤癌高。黑素瘤也分早、中、晚期,其治疗手段主要是进行手术切除及淋巴清除,外加免疫治疗、化疗、放疗等,早期预后良好。

1、黑色素瘤小鼠肿瘤模型的建立

通过皮下注射方式,将B16F10黑素瘤细胞接种于小鼠体内,可以建立黑素瘤小鼠模型。美迪西根据客户的需求提供各种有效的动物模型,用来检测药物的有效性,实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。目前,美迪西已经建立多个有效动物肿瘤模型,并经过多方验证和长期实践考验。

(1)黑色素瘤细胞接种

取20只小鼠,肩背部皮肤脱毛、消毒,皮下注射0.2mL B16F10单细胞悬液(1×106个/mL),接种当天计作D0,接种后第1~33天分别计作D1~D33。接种后小鼠按照体重随机分为给药组和对照组,每组10只。

(2)给药

于D3、D6、D9和D12,给药组皮下注射10mL/kgDTIC(5g/L),对照组给以NS。

(3)观察与记录

每天观察动物一般状况,于D11开始,测体重及游标卡尺测量肿瘤大小,每周3次,计

算肿瘤体积V=D×d2/2,其中D为肿瘤长径,d为肿瘤短径。

(4)实验终点

约于D20,对照组小鼠肿瘤体积大于3000mm3或瘤体表面出现溃烂,处死动物,取瘤称重。小鼠皮下黑色素瘤模型制作方法简单,比较接近临床特征,具有很强的实用性。

2、治疗黑色素瘤的药物

黑色素瘤大多对化疗药物不敏感,常用药物有DTIC、顺铂和长春新碱,而最常用的DTIC是一种生物合成的嘌呤类前体,进入体内后由肝微粒体去甲基形成单甲基化合物,具有直接细胞毒作用,主要作用G2期,抑制嘌呤、RNA和蛋白质的生物合成也能影响DNA的合成。

研究人员在一种恶性黑色素瘤的小鼠模型中测试了三种不同的治疗方案。所有的小鼠都接受了抗PD-L1抗体的癌症免疫疗法,但除此之外,它们还接受了不同的疫苗变体。研究团队将老鼠分成三组:一组皮下注射卵清蛋白,一组皮下注射卵清蛋白加上一种叫做Diprovocim的分子,第三组注射卵清蛋白和另一种佐剂明矾。

Diprovocim可以诱导人类和老鼠细胞产生细胞因子(TNF & IL6),TNF的产生具有剂量依赖性。在人THP-1细胞和外周血单核细胞中,EC50分别达到110pM和875pM;在小鼠原发性腹腔巨噬细胞和骨源性DC细胞中,EC50分别达到1.3pM和6.7nM。

为了进一步了解Diprovocim的作用机制,研究者通过分析C57BL/6J野生型和缺陷型小鼠中TLR的组分,结果发现Diprovocim靶向的是TLR1/TLR2,进而激活下游的MAPK和NF-κB信号通路。研究人员发现,接种卵清蛋白加Diprovocim同时进行抗PD-L1抗体治疗的8只小鼠,在54天内的存活率为100%。相比之下,接受免疫疗法和卵清蛋白的啮齿动物却没有存活下来。那些接受抗PD-L1抗体和明矾的疫苗的人在同一时期内的存活率是25%。

这种实验性疫苗还有另一个积极的作用,即保护身体免受肿瘤复发的困扰。就像疫苗可以训练身体抵抗外部病原体一样,这种疫苗可以训练免疫系统去追踪肿瘤。科学家们发现,当他们试图在第二组实验组中重新引入黑素瘤的肿瘤时,发现是不可能的,因为这只动物已经接种了疫苗。当他们在实验室进行更多的实验时,研究人员能够确定,Diprovocim能促进免疫系统产生肿瘤浸润的淋巴细胞,增强免疫反应来攻击和消除肿瘤细胞。

此外研究人员也注意到,疫苗和Diprovocim可以很容易地运输,这就不需要直接注射到一个主要的癌症肿瘤部位才能发挥作用。相反,注射可以在肌内进行。在未来,研究人员希望继续试验这种疫苗,并确认在与其他类型的癌症治疗一起进行时,这种疫苗是否有效。

 

 


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