从药代动力学来看药物相互作用机制
生物探索 · 2018/09/07
患者在治疗疾病时,常需要接受一种以上的药物以增强治疗效果,当多种药物同时给药时,就可能发生药物与药物之间的相互作用(DDI)。基于药代动力学的药物相互作用是药物相互作用的主要方式之一,包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等4个环节中的相互作用,

患者在治疗疾病时,常需要接受一种以上的药物以增强治疗效果,当多种药物同时给药时,就可能发生药物与药物之间的相互作用(DDI)。基于药代动力学的药物相互作用是药物相互作用的主要方式之一,包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等4个环节中的相互作用,其后果是能改变血药浓度。目前已有多种药物因发生代谢环节药物相互作用,引发严重不良反应而相继撤市,因此对代谢性药物相互作用的研究很重要。

药物相互作用很常见,有的病人服药后病情更加恶化,有些人服了一些药后,出现了不良的反应,都有可能是药物之间的相互作用引起的。药物相互作用归根到底有作用加强和作用减弱两种结果。从临床上来看,作用增强表现为疗效提高,也可以表现为毒性加大;而作用减弱可以表现为毒性减轻或疗效降低。出于药物安全性考虑,由药物相互作用引发的毒性备受关注。

药物相互作用可能反映了药代动力学过程、药效动力学过程,或兼而有之,而某些药物的相互作用机制至今尚不清楚。美迪西药代动力学实验室已经通过CFDA的GLP认证,实验研究遵循ICH、CFDA和FDA的指导原则,可以根据客户需求设计并开展体内、体外药代动力学试验,为客户提供一整套药代动力学评价和优化服务。

决定药物药代动力学的四个过程都有可能被药物影响,包括吸收、分布、代谢和排泄。药物进入体内,主要通过3种方式影响药物的代谢:

(1)细胞色素酶葡萄糖醛酸化,药物可能诱导或抑制CYP,影响药物的代谢;

(2)转运蛋白,药物可能影响转运蛋白、OATP或P-gp等,影响药物的分布和代谢;

(3)蛋白结合,药物可能竞争血浆蛋白结合从而影响药物的分布。

以精神病药物来说,涉及精神科药物的相互作用屡见不鲜,通常可导致血药水平或药物疗效的改变。幸运的是,大多数精神科药物的相互作用并无严重危害;然而,某些药物相互作用仍具有潜在的灾难性危害,如5-HT综合征、QT间期延长相关的致死性心律失常等。下面以精神病药物为例,从吸收、分布、代谢、排泄的角度介绍了药物相互作用的发生机制。

(1)吸收(Absorption)

药代动力学过程,包括吸收、分布、代谢与排泄均可导致药物相互作用,特别是当药物可引起血浆或组织内一种或多种药物浓度改变时。吸收是指一种药物进入血液的过程,可受肠道蠕动、胃排空、胃pH值、胃肠道(GI)酶活性的影响。口服药物受此影响最大,其吸收速度与程度均与胃肠道吸收活动有关。

加速胃排空的药物,如甲氧氯普胺可使进入多种药物的主要吸收部位小肠的药量增加,并加快物质,如环孢菌素的吸收速度。胃肠道运动减少,也可使肠上皮细胞接触药物的时间缩短,从而导致吸收减少。

(2)分布(Distribution)

药物分布指已吸收的药物通过血流到达其作用部位的过程。药物最终到达组织内受体所在部位的药量由多个因素决定,包括血浆自由(未结合)药物浓度、血流量、药物理化性质(如亲脂性、结构性特征等)。

精神科药物必须透过血脑屏障进入中枢神经系统(CNS)才能发挥作用。亲脂性或脂溶性药物,如苯二氮䓬类、精神安定药、环类抗抑郁药可透过血脑屏障,比亲水类药物如锂盐可更广泛地流通于全身。此外,药物转运蛋白(如P-糖蛋白)可调节肠上皮细胞、淋巴细胞、肾小管、胆道及血脑屏障的通透性,这种影响可参与影响某些药物的抗药性与耐受性。

‍‍(3)代谢(Metabolism)‍‍

药物代谢是指药物在肝脏或小肠酶的介导下,生物转化为非活性或活性较低形式的过程。许多有临床意义的精神科药物相互作用均基于代谢过程。代谢过程包括第一步氧化、还原或水解作用,及第二步(药物或第一步代谢产物与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽共价结合,生成易排出体外的结合物)。

CYP450同工酶是药物代谢中最重要的酶系,包括超过30种含血红素的酶,主要位于肝细胞内质网,参与介导多种药物及内源性物质的氧化代谢,超过80%处方药的代谢需在CYP450酶的介导下进行。其中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4是催化精神科药物生物转化的重要酶。患者的基线CYP450酶系代谢活性可分为差、中、正常及超快四种,取决于个体的遗传易感性,代谢不佳与特定的药物相互作用有关。

(4)排泄(Elimination)

药物排泄指药物从体内消除的一系列过程。许多精神科药物,如抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药主要通过肝脏代谢消除,而锂盐、加巴喷丁、普瑞巴林等主要通过肾脏消除。对于基线肾小球滤过率降低患者,肾脏消除降低可导致药物毒性增强。此外,可引起钠缺乏的情况,如脱水及使用噻嗪类利尿剂,均可增加近端肾小管对锂的重吸收,导致血锂水平升高、毒性增加。

药物相互作用是广泛存在的,药物相互作用既包括对合并用药的影响,也包括对药物疗效的影响。因此在进行新药研发时,应对药物相互作用的风险进行严密评估和监测。


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