糖蛋白激素受体Lgr5与肿瘤的关系
生物探索 · 2018/08/30
糖蛋白激素受体Lgr5蛋白可以作为肠道干细胞和其它干细胞的分子标志物,研究发现干细胞标记物Lgr5在小鼠结肠癌模型中表达水平显著升高,可能在结肠癌的发生发展中起到了重要作用。研究还发现,Lgr5蛋白及其同系物还在细胞信号通路中发挥了重要的作

糖蛋白激素受体Lgr5蛋白可以作为肠道干细胞和其它干细胞的分子标志物,研究发现干细胞标记物Lgr5在小鼠结肠癌模型中表达水平显著升高,可能在结肠癌的发生发展中起到了重要作用。研究还发现,Lgr5蛋白及其同系物还在细胞信号通路中发挥了重要的作用,与人体疾病和健康相关。Lgr5在人体内分布广泛,大脑、脊髓、乳腺、毛囊、眼睛、生殖器官及胃肠道等都有表达。在多种瘤体组织中的过表达揭示了Lgr5与肿瘤的发生、发展密切相关,尤其在大肠癌中,研究证实Lgr5阳性的恶性肿瘤细胞代表了肿瘤干细胞,随之Lgr5作为大肠癌的肿瘤干细胞标志物得到广泛应用。

在生命科学领域中,动物实验是生命科学实验研究中的重要组成部分。近年来医学上所取得的重大发现,都建立在对动物的研究和实验成果之上。美迪西可以根据客户的需求提供各种有效的同种肿瘤移植模型,用来检测药物的有效性,常规的肿瘤疾病模型有:乳腺癌、肺癌、结肠癌、肾癌、DLBCL淋巴瘤等,可通过大小鼠、仓鼠等进行动物实验。

Lgr蛋白是一种胞膜蛋白,其中Lgr1、Lgr2和Lgr3蛋白都属于激素受体,它们可以通过G蛋白发挥信号调控作用。不过Lgr4、Lgr5和Lgr6蛋白却一直都被认为是“孤儿”受体,因为科学家们经过多年的研究也没有发现它们的配体。然而,科学家们早就发现Lgr4蛋白在雄性生殖道(male reproductive tract)、眼睑、毛发和骨骼等器官的发育过程中起到了至关重要的作用。实验发现,缺失了Lgr5蛋白的小鼠在出生后不久就会因为舌和下颚畸形而夭折。Lgr6蛋白和Lgr5蛋白一样,也是一种特异性干细胞的分子标志物,它主要见于几个上皮层。Lgr5蛋白主要见于胃肠道增殖性干细胞表面,Lgr6蛋白则特异性存在于皮肤多潜能干细胞表面。

为了探讨富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体Lgr5在小鼠结肠癌模型中的表达特点。选取80只6~10周龄C57/BL6小鼠,采用腹腔注射氧化偶氮甲烷法建立小鼠结肠癌模型,以生理盐水注射组作为对照,采用RT-PCR和免疫组化方法检测Lgr5  mRNA及蛋白在小鼠结肠癌组织中的表达特点。

结果发现接受氧化偶氮甲烷注射的40只小鼠中有30只成功诱发结肠癌,其中24只结肠癌中Lgr5  mRNA和蛋白表达水平显著升高;与Lgr5阴性细胞相比,Lgr5阳性细胞中的Ki67表达水平明显升高。因此Lgr5在结肠癌组织中表达水平显著升高,可能在结肠癌的发生发展中起到了重要作用。 

研究还发现Lgr5与卵巢、皮肤以及肝脏肿瘤的发生密切相关。通过实时定量RT-PCR技术对33组卵巢正常组织和原发性肿瘤组织的基因表达情况对比分析,发现其中18组卵巢原发性肿瘤组织的Lgr5 mRNA明显升高。

Lgr5在肝癌动物模型上的研究发现,Lgr5在大鼠肝前体细胞中高表达。在大鼠诱癌过程中,Lgr5可促进肝癌的发生且Lgr5在人肝癌组织中的表达呈现差异性,而在肝癌细胞中干扰Lgr5可减弱肝癌细胞的成瘤性。在样本组织中,高表达Lgr5组的无瘤生存率、总生存率均低于Lgr5低表达组,提示Lgr5还与肝癌的不良预后相关。

Lgr5可以作为Wnt信号通路的靶基因,在Wnt通路激活以后,引起表达的上调或下调,可能对细胞的增殖分化和肿瘤的发生祈祷重要作用。有资料显示部分干细胞癌患者中的Lgr5的过度表达与Wnt信号通路里最关键的效应物β联蛋白基因第三外显子的突变密切相关。

在肝癌细胞系中Lgr5与β-catenin表达呈现相关性,Lgr5高表达的肝癌组织样本中β-catenin也呈现高表达,在过表达Lgr5的肝癌细胞中,β-catenin降解速度减慢,Wnt下游靶基因表达上调,与β-catenin结合的GSK-3β减少,入核的β-catenin增多;在干扰Lgr5细胞系中,β-catenin降解速度增加,Wnt下游靶基因表达下调,在GSK-3β抑制剂作用时β-catenin的增加明显弱于对照,反映P-catenin入核的荧光素酶活性明显减弱;提示Lgr5通过增强Wnt/β-catenin信号通路活性促进肝癌发展。

肿瘤干细胞被认为是肿瘤发生发展、复发、侵袭以及产生耐药性的根源,因此在治疗时不能仅杀死肿瘤细胞,而且更要把肿瘤干细胞的彻底杀灭,才能从根本上治愈肿瘤,这需要针对肿瘤干细胞的靶向治疗。因此,寻找肿瘤干细胞特异性物学标记物,用于肿瘤干细胞的分离和鉴定,对于肿瘤干细胞的深入研究具有重要意义。Lgr5是潜在的干细胞特异性标志物,在维持干细胞特性和启动干细胞的分化过程中发挥重要作用。众多的研究提示,Lgr5可能还在抑制肿瘤细胞的凋亡以及异常激活Wnt信号通路等方面起到重要作用,可能会导致肿瘤的发生和发展。

 


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