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PNAS揭示:端粒缩短与心力衰竭有关

2018/08/30 来源:生物探索
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导读
端粒(英文名:Telomere)是存在于真核细胞线状染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体,在染色体末端起到保护帽的作用。斯坦福大学医学院的研究人员进行的一项新研究显示,在心肌病患者的心肌细胞中负责收缩的端粒异常短。这一标志性的发现或为研发相关药物开辟了一条新的道路。

相关研究已于8月27日以“Telomere shortening is a hallmark of genetic cardiomyopathies”为题发表在《PNAS》杂志,这项发现与之前已被证明的杜氏(Duchenne)肌营养不良症(一种遗传性肌肉萎缩疾病,患者通常到20多岁就死于心力衰竭)患者心肌细胞中也有短端粒的事实相吻合,表明心肌细胞端粒的缩短或是遗传性心力衰竭的可靠标志。

细胞分裂与端粒缩短

在大多数细胞中,端粒会在每次细胞分裂时自然缩短。但是心肌细胞分裂并不频繁,其端粒长度在一生中保持相对稳定。

在人类中,Duchenne肌营养不良症是由dystrophin基因突变引起的,其特征是进行性肌肉无力,最终因心脏并发症死亡。在早期的研究中,通讯作者、斯坦福心血管研究所成员、Helen Blau教授及其同事观察到,尽管在dystrophin基因中有相应突变的小鼠表现出肌肉萎缩的症状,但是它们的心脏功能正常。研究人员意识到,人类和小鼠之间的一个关键区别是每个物种端粒的长度:人类端粒长度相对较短,为5-15kb;但是小鼠的端粒接近40kb。

当研究人员在小鼠体内引入第二个突变,使端粒长度缩短到与人类更接近时,这些动物开始表现出这种疾病的典型症状,包括心力衰竭。

Blau实验室随后的一项研究发现,在小鼠体内,端粒缩短引发了DNA损伤反应,损害了细胞能量发生器或线粒体的功能。结果,心肌细胞无法有效地将血液泵送到全身。

“先前研究发现,死于杜兴肌营养不良症的男孩的心肌细胞端粒比没有患病的人短50%。” Blau说,“我们想知道患有其他遗传性心脏病的人,如心肌病的人,是否也有端粒异常缩短的心肌细胞。”为此,他与第一作者Alex Chang以及斯坦福心血管研究所的其他几名成员合作研究了这个问题。

端粒(白色)覆盖的人类染色体(灰色) 图片来源:美国国家航空航天局

遗传性心肌病的标志

心肌病是一种心脏异常大、增厚或僵硬的疾病。这影响了它有效泵血的能力。全世界每500 - 2500人中就有一人受到影响,心肌疾病是心脏移植的主要原因。扩张型心肌病发生在左心室扩大时,而肥厚型心肌病是由心肌增厚引起的。

Chang比较了11名扩张型或肥厚型心肌病患者的心肌细胞端粒长度和9名与心脏病无关的死亡患者的端粒长度。他发现,心肌病患者的端粒比对照组短25% - 40%。

进一步地,Chang在诱导多能干细胞(iPS)产生的心肌细胞中看到了类似的结果:那些由患有心肌疾病的人产生的细胞端粒明显短于未受影响的亲属。

研究人员认为,使用iPS细胞技术产生受影响的心肌细胞的能力也意味着有可能快速、容易地测试干扰端粒缩短的化合物或药物,以期找到药物来消除人类的这种疾病。

“现在我们可以在实验室里实时研究这种现象,并开始询问因果问题。例如,我们很想知道这种缩短会如何影响DNA损伤反应、线粒体功能障碍和细胞死亡途径。这开启了一个全新的调查领域。” Blau总结。

责编:浮苏

参考资料:

Diseased heart muscle cells have abnormally shortened telomeres, researchers find

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