为何暴饮暴食?Science子刊封面:原来是“吃饱了”信号传递被干扰
2018/08/26
全球流行的肥胖问题,很大程度上与“吃”有关。如何合理克制饮食?很多科学家都在试图找到背后的机理。近期,一个国际研究团队发现了一种破坏性机制,证实其会导致一种与肥胖相关的经典现象——瘦素抵抗(leptin resistance)。


图片来源:Pixabay

8月22日,《Science Translational Medicine》期刊以封面形式发表了这一篇题为“Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice”的文章。来自加州大学圣地亚哥分校的生物工程系教授Rafi Mazor带领团队发现,在啮齿类动物中,肥胖会激活下丘脑中的一种关键酶——MMP-2(matrix metalloproteinase–2)。

更重要的是,MMP-2酶会促进瘦素受体降解,从而阻止瘦素与受体结合,最终干扰神经元传递“已经吃饱了应该停止进食”的信号。


“饱腹信号”受阻

瘦素(Leptin)是一种由脂肪细胞分泌的激素,是机体抵抗肥胖的重要物质,可抑制食欲、维持体重和血糖平衡。瘦素经由血液流入大脑,特别是下丘脑区域,并在那里刺激神经受体,传递饱腹信号。

肥胖的人血液中通常含有大量的瘦素,但是却未能让人产生饱腹感。这与瘦素抵抗有关联,但是其中的分子机制尚不清楚。

研究团队首次对肥胖小鼠的脑组织进行蛋白酶活性测试,从中发现了MMP-2酶。结果证实,MMP-2酶会破坏瘦素与受体的结合,使其失去信号传导的功能。当抑制MMP-2时,瘦素可以顺利与受体结合,从而发出饱腹感的信号。他们希望,未来临床医生可以通过阻断MMP-2来治疗瘦素抵抗。

随后,研究人员构建了不表达MMP-2酶的突变小鼠。结果显示,即便喂食高脂肪食物,这类突变小鼠体重增加也相对较小,而且它们的瘦素受体完好无损。而对照组小鼠(正常表达MMP-2)在摄取高脂肪食物后会变胖,瘦素受体被分解。


MMP-2阻断“饱腹信号”传递的通路(图片来源:加州大学圣地亚哥分校)

研究意义

“我们为代谢疾病开辟了一个新的研究方向。”Rafi Mazor表示,“我们需要知道,除了瘦素及其受体之外,还有哪些其它通路会经历类似的破坏,以及可能会产生的后果。”

从长远角度看,科学家们可以设计MMP-2抑制剂或MMP-2激活通路抑制剂,用于应对瘦素抵抗或者肥胖问题。“未来,我们将试图找到为什么蛋白酶会被激活,从而找到阻止的方法。”Mazor强调道。

责编:悠然

参考资料:

Found: A destructive mechanism that blocks the brain from knowing when to stop eating

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  • Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice

    Obesity and related morbidities pose a major health threat. Obesity is associated with increased blood concentrations of the anorexigenic hormone leptin; however, obese individuals are resistant to its anorexigenic effects. We examined the phenomenon of reduced leptin signaling in a high-fat diet–induced obesity model in mice. Obesity promoted matrix metalloproteinase–2 (Mmp-2) activation in the hypothalamus, which cleaved the leptin receptor’s extracellular domain and impaired leptin-mediated signaling. Deletion of Mmp-2 restored leptin receptor expression and reduced circulating leptin concentrations in obese mice. Lentiviral delivery of short hairpin RNA to silence Mmp-2 in the hypothalamus of wild-type mice prevented leptin receptor cleavage and reduced fat accumulation. In contrast, lentiviral delivery of Mmp-2 in the hypothalamus of Mmp-2−/− mice promoted leptin receptor cleavage and higher body weight. In a genetic mouse model of obesity, transduction of cleavage-resistant leptin receptor in the hypothalamus reduced the rate of weight gain compared to uninfected mice or mice infected with the wild-type receptor. Immunofluorescence analysis showed that astrocytes and agouti-related peptide neurons were responsible for Mmp-2 secretion in mice fed a high-fat diet. These results suggest a mechanism for leptin resistance through activation of Mmp-2 and subsequent cleavage of the extracellular domain of the leptin receptor.

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