盘点国内抗体药物研发的热门靶点
生物探索 · 2018/08/23
抗体类药物靶向性强、疗效好、副作用小是未来最重要的细分市场。抗体药物生产发展了很多年,根据不同的需求,其产物具有不同的生产模式,既可以采用一些原核表达服务机构提供的大肠杆菌表达系统,也可以利用哺乳动物细胞表达系统、酵母细胞表达系统。临床上主

抗体类药物靶向性强、疗效好、副作用小是未来最重要的细分市场。抗体药物生产发展了很多年,根据不同的需求,其产物具有不同的生产模式,既可以采用一些原核表达服务机构提供的大肠杆菌表达系统,也可以利用哺乳动物细胞表达系统、酵母细胞表达系统。临床上主要采用哺乳动物细胞和原核细胞发酵技术来获得抗体药物。从靶点上看,国内抗体类药物研发依然集中在TNF-α、CD20、HER2、VEGF等热门靶点,相对于一些国外研发比较活跃的新靶点,国内还比较滞后。

1、抗体药物的种类

抗体药家族成员多,主要为单克隆抗体,其他还包括抗体偶联药物(ADC)、双特异性抗体、Fc融合蛋白、抗体片段、多克隆抗体等。

单克隆抗体(以下简称单抗)药物是抗体类药物中最重要的一类。按照人源化程度的不同,单抗药物可以分为鼠源单抗、嵌合单抗、人源化单抗和全人源单抗。

2、抗体药物的发现与制备、表达与生产

(1)发现与制备

以最为火热的抗体药为例,目前人源抗体的制备主要包括两项技术:转基因小鼠技术和噬菌体展示技术。随着单克隆抗体杂交瘤技术的建立,人们在鼠源抗体的基础上逐渐开发出了更具人源亲和性的全人源抗体,转基因小鼠就是生产全人源抗体的一个重要平台。

噬菌体展示技术是制备人源抗体、小分子抗体和其它各类抗体的另一重要平台。该技术是应用最广泛的体外抗体筛选技术,具有快捷、准确、不受氨基酸位点限制、库容量大等特点,能够模拟天然表位的结构和功能,免疫源性好,生产成本相对低廉,但是该技术仍存在一定的不足之处,容易受到密码子表达偏好性、转化效率、阳性克隆等影响。

(2)抗体药物的表达基础——细胞株的构建

目前,体外重组蛋白的生产主要包括两大系统:原核细胞蛋白表达和真核细胞蛋白表达。不同的表达系统所生产的蛋白在活性和应用方法方面均有所不同。美迪西提供原核表达服务和真核表达服务,其拥有多种蛋白表达系统,包括原核蛋白表达系统、酵母蛋白表达系统、昆虫细胞蛋白表达系统(杆状病毒)、哺乳动物细胞蛋白表达系统,具备多种融合技术,可以为客户在蛋白表达与纯化方面提供多种选择。

原核表达系统主要包括大肠杆菌表达系统、乳酸球菌表达系统、芽孢杆菌表达系统这三类。真核细胞表达系统主要包括酵母表达系统、昆虫细胞表达系统、哺乳动物细胞表达系统这三类。目前,哺乳动物细胞表达已成为生物药生产特别是抗体药生产最重要的技术。

(3)生物药的生产

生物制品生产工艺的开发过程一般需要经历工程细胞库的构建、摇瓶工艺开发、小试工艺开发、中试放大、生产纯化和制剂等步骤。细胞库通常是三级管理,即原始细胞库(PCB)、主细胞库(MCB)和工作细胞库,其中MCB和WCB需要检定合格后并分别于GMP环境下存放。

另外,根据生物制剂的属性特点不同,会采用不同的哺乳动物细胞进行生产,其中BHK21、CHO细胞等传代细胞系已证明具有致瘤性,可不必做致瘤性检测;而Vero细胞因其在一定代次内无致瘤性,则必须做致瘤性检测。

3、抗体药物的热门靶点

(1)TNF-α靶点

肿瘤坏死因子(TNF-α)是临床获批和临床研究最多的靶点之一,该靶点是单抗取得最为成功业绩的靶点。排除TNF-α融合蛋白药物依那西普,仅抗TNF-α单抗就有4个重磅炸弹级品种:首个获批的英夫利西单抗,“药王”阿达木单抗,以及戈利木单抗和赛妥珠单抗。

(2)VEGF靶点

与TNF-α一样,血管内皮生长因子(VEGF)也是药物获得巨大成功的靶点,贝伐珠单抗的上市及其肿瘤饥饿疗法的提出在当时的影响力不亚于PD-1及其肿瘤免疫疗法。

  VEGF单抗除了在肿瘤领域取得巨大成功,也广泛用于眼底新生血管疾病的治疗。包括贝伐珠单抗、雷珠单抗,以及2个VEGF融合蛋白类药物(阿柏西普和康柏西普),都广泛用于包括年龄相关性黄斑病变在内的多种新生血管疾病。VEGF单抗药物治疗眼底疾病的地位甚至高于其治疗肿瘤的地位。

(3)CD20靶点

CD20靶点单抗主要用于非霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞白血病的治疗。全球首个获批的CD20类单抗罗氏的利妥昔单抗(美罗华)。在国内市场,美罗华也是最畅销的抗肿瘤单抗药物。

(4)EGFR靶点

表皮生长因子受体(EGFR)类单抗主要用于结直肠癌的治疗。第一个获批的EGFR类单抗是Imclone的西妥昔单抗(爱必妥)。在国内,除了爱必妥,尼妥珠单抗(泰欣生)也获批上市,两个品种上市早期都经历了快速增长,不过目前增速有所放缓,爱必妥的成功和泰欣生的上市促进了国内EGF类抗体的研发。

西妥昔单抗的最大问题同样是免疫原性,该药属于人鼠嵌合单抗,因此EGFR类单抗研发也着眼于解决免疫原性问题。帕尼单抗(帕妥木单抗)是安进研发的全人源EGF单抗,单药一度被认为有望替代西妥昔单抗,不过上市后大规模临床研究并未支持其在疗效或安全性上优于西妥昔单抗。

(5)HER2靶点

HER2靶点单抗主要用于乳腺癌等HER2高表达的癌症治疗。第一个获批的HER2类单抗是罗氏的曲妥珠单抗(赫赛汀),在国内该药销量增速迅猛。对于HER2高表达的乳腺癌、胃癌等疾病,曲妥珠单抗的疗效优越,并已经被国内外指南一致推荐为HER2阳性的乳腺癌等疾病的一线用药。

中国是乳腺癌的高发国,患者众多,故HER2单抗市场巨大。尽管曲妥珠单抗已经得到临床认同,但业内还是希望能在HER2药物中有新的突破。帕妥珠单抗是罗氏新获批的HER2单抗,该药尽管同属HER2单抗,但作用靶点与曲妥珠有所区别。临床研究发现曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的疗效较单用曲妥珠单抗大幅提升。

(6)PD-1/PD-L1靶点

抗肿瘤无疑是抗体类药物最为关注的领域,而在抗肿瘤领域,以PD-1、PD-L1为代表的抗肿瘤免疫治疗又是其中最闪亮的类别。两个肿瘤免疫药物Opdivo(Nivolumab)和Keytruda(Pembrolizumab)被列为2014年度最重要的创新药。除了这两个品种,罗氏的Atezolizumab也获批上市,该药是全球首个获批的PD-L1药物。

(7)IL-6靶点

IL-6类单抗主要用于类风湿、关节炎等自身免疫疾病。类风湿、关节炎的生物制剂治疗一度被TNF-α抑制剂垄断,但欧美最新指南普遍将各类生物制剂放到了等同地位,这使得包括IL-6类在内的各种非TNF类药物获得了巨大的市场机会。IL-6类药物目前最畅销的是罗氏的托珠单抗。

(8)RANK靶点

核因子-KB受体活化因子(RANK)及其配体RANKL与破骨细胞的成熟等一系列骨代谢相关信号通路有关。对RANK及其配体RANKL的抑制,可在某些情况下改善骨代谢,减少骨质疏松和骨折等疾病风险。

  根据该机制,有公司成功开发了针对RANKL的狄诺塞单抗,该药已获批用于恶性肿瘤骨转移(SREs)和骨质增生等4种有巨大市场容量疾病的治疗。狄诺塞单抗尽管上市时间不长,但市场表现优异。国内RANK单抗均属于狄诺塞单抗及其类似药。

 


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