影响T细胞!Science子刊封面:“小车”CAR的奇妙力量
2018/08/23
CAR-T疗法是癌症免疫疗法的明星方案。如何让其更安全、适用于更多的癌症类型?这是科学家们一直在努力的方向。近日,科学家们找到了“小车”——CARs(嵌合抗原受体)介导的信号强度会影响T细胞反应,这一细节有望为开发下一代CAR-T提供新的线索。


图片来源:Science Signaling

作为一种“活的”药物,CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。首先,该疗法需要从患者体内分离出T细胞,并在体外利用嵌合抗原受体(CAR)进行修饰,使其能够特异性识别癌细胞,最后再将改造后的T细胞扩增、回输至患者体内。

虽然CAR-T疗法已经在血液癌上表现出巨大的潜力,但是迄今为止,科学家们依然未能彻底解析CAR-T细胞对抗癌症的生物学途径。他们相信,弄清楚这些通路对于研发下一代CAR-T细胞疗法很重要,有望减少副作用、预防复发,以及应用于实体瘤治疗中。

8月21日,《Science Signaling》期刊发表了这一篇以“Phosphoproteomic analysis of chimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitative differences that affect cell function”为题的研究。来自于Fred Hutchinson癌症研究中心的科学家们设计了两种不同的CARs,并比较了它们对T细胞的影响差异。他们发现,信号强度是决定T细胞命运的关键因素。

文章作者、免疫疗法综合研究中心主任Stanley Riddell表示:“当我们2014年开始这项研究时,我们试图了解CAR-T疗法的生物学原理。”


“小车”

嵌合抗原受体“小车”是一种修饰T细胞的合成受体,位于T细胞表面的部分负责识别癌细胞,而位于T细胞内的部分由不同的部分组成,其中包括T细胞信号单元——共刺激结构域(a costimulatory domain)。

在最新的研究中,Stanley Riddell带领团队比较由两种最常用的共刺激结构域构成的不同CARs——CD28、4-1BB的区别。具体而言,他们分析了这两种不同“小车”驱动T细胞、影响T细胞行为以及对抗人类癌细胞有效性的细节。

他们发现,两种类型的CARs都启动了相同的信号通路,但是信号时间、强度各不相同:

1) CD28表现出更快、更强的信号活动,而4-1BB则相对更慢、更温和。随后,研究人员以患有淋巴瘤的小鼠为模型证实,修饰有4-1BB的T细胞在清除癌细胞上效率更高。

2) T细胞中一种信号蛋白Lck会调控CD28 CAR-T小标的信号强度。这意味着,科学家们可以通过操纵这一蛋白来控制CD28的反应。

3) 4-1BB CAR-T细胞会表达更多与T细胞记忆相关的基因。这表明,4-1BB CAR信号可能有助于延长T细胞寿命并维持其抗癌作用。


与信号强度较低的CAR-T细胞(中间一列)相比,信号强度较强的CAR-T细胞(右列,红色)对小鼠淋巴瘤细胞的作用较弱。(图片来源:A.I. Salter et al., Science Signaling)

研究意义

文章第一作者、医学博士Alex Salter表示:“人们对于T细胞靶向癌细胞很感兴趣,但是对于CARs对T细胞的指示却知之甚少。我们希望弄清楚CARs是如何向T细胞传递指令的。”

“结果表明,不同的CAR有不同的用途。CD28更快、更强的反应可能对某些癌有力,而反应较慢却更持久的4-1BB则可能对其他癌症有效。” Alex Salter解释道。

通过质谱分析方法,研究团队对T细胞信号传导中所涉及的蛋白质进行了全面的分析。“我们希望借此开发一套针对T细胞信号传导中磷酸化蛋白的靶向检测,从而推进免疫治疗的发展,为患者开发出更有效的CAR-T细胞疗法。” Stanley Riddell表示道。

研究人员强调,他们的发现并不意味着某一种CAR相比于其他更好,但是却可以解释为什么一些患者无法受益于对其他患者有效的CAR-T疗法,为什么一些患者会表现出严重的副作用,为什么一些患者会在治疗之后癌症复发……

下一步,Fred Hutch团队将继续探索如何设计下一代“小车”。

责编:风铃

参考资料:

First in-depth profile of CAR T-cell signals suggests how to improve immunotherapy

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  • Phosphoproteomic analysis of chimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitative differences that affect cell function

    Chimeric antigen receptors (CARs) link an antigen recognition domain to intracellular signaling domains to redirect T cell specificity and function. T cells expressing CARs with CD28/CD3ζ or 4-1BB/CD3ζ signaling domains are effective at treating refractory B cell malignancies but exhibit differences in effector function, clinical efficacy, and toxicity that are assumed to result from the activation of divergent signaling cascades. We analyzed stimulation-induced phosphorylation events in primary human CD8+ CD28/CD3ζ and 4-1BB/CD3ζ CAR T cells by mass spectrometry and found that both CAR constructs activated similar signaling intermediates. Stimulation of CD28/CD3ζ CARs activated faster and larger-magnitude changes in protein phosphorylation, which correlated with an effector T cell–like phenotype and function. In contrast, 4-1BB/CD3ζ CAR T cells preferentially expressed T cell memory–associated genes and exhibited sustained antitumor activity against established tumors in vivo. Mutagenesis of the CAR CD28 signaling domain demonstrated that the increased CD28/CD3ζ CAR signal intensity was partly related to constitutive association of Lck with this domain in CAR complexes. Our data show that CAR signaling pathways cannot be predicted solely by the domains used to construct the receptor and that signal strength is a key determinant of T cell fate. Thus, tailoring CAR design based on signal strength may lead to improved clinical efficacy and reduced toxicity.

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