Science揭示:自闭症背后的遗传缺陷
2018/08/21
8月17日,《Science》期刊新发表这一篇题为“Fragile X mental retardation 1 gene enhances the translation of large autism-related proteins”的文章,揭示了一种罕见病——脆性X综合征(fragile X syndrome)的遗传因素。同时,这一缺陷基因还与其他疾病有关,例如自闭症。


来自美国卡内基科学研究所的Ethan Greenblatt和Allan Spradling完成了这一研究。他们重点研究了一种基因——Fmr1(fragile X mental retardation 1),该基因突变会影响大脑和生殖系统,导致最常见的遗传性自闭症、脆性X综合征以及卵巢早衰。

我们的遗传信息存储在DNA分子中,后者紧密绑定于细胞核中,类似于一份“指令清单”。在蛋白表达过程中,RNA充当着“跑步者”的角色,负责将特定的DNA代码从细胞核带至细胞质中蛋白质制造的地方。

在多数情况下,这些步骤——从DNA到RNA的转录和从RNA到蛋白质的翻译——快速连续地发生。然而,在一些高度专门化的细胞中,包括神经元和卵细胞,RNA的产生和储存是非常必要的。

先前的研究表明,Fmr1可以防止存储的RNA分子过度产生新的蛋白质。但是,许多研究都是针对脑细胞进行的,而在这些脑细胞中,结果分析非常复杂。在这项新研究中,Ethan Greenblatt和Allan Spradling选择了一种更为简单的细胞——果蝇卵细胞。

他们意外发现,缺乏Fmr1的卵细胞一开始是完全正常的,但是随着时间的推移,缺陷卵细胞会比正常细胞更快地失去功能。这让人联想到人类卵巢衰竭综合征。更重要的是,当受精时,这些缺乏Fmr1的卵细胞会产生带有严重神经系统缺陷的后代,例如脆性X综合征。


这张图展示了一个胚胎中枢神经系统因为缺乏Fmr1基因而出现发育缺陷的病例,左图是正常的腹神经索(ventral nerve cord)。(图片来源:Courtesy of Ethan Greenblatt and Allan Spradling)

进一步分析发现,Fmr1突变的卵细胞所表达的蛋白质数量大大减少。如果许多蛋白质完全缺失,就会与自闭症有关。受影响的蛋白质有一个共同点——构建我们身体的一些最大的蛋白质。即便是正常的卵细胞,包括受Fmr1影响的大蛋白在内,同样也不能有效地表达。

“我们认为,Fmr1是一种辅助物质,可以促进重要的大型蛋白的表达,而这些蛋白质对于卵细胞或者神经元而言是很难制造的。缺乏Fmr1,卵细胞就没有足够的特定大蛋白,从而过早地衰退。因为Fmr1在大脑中也很重要,某些与自闭症相关的大型蛋白的缺失可以解释脆性X综合症患者的自闭症样症状。” Greenblatt解释道。

下一步,他们将继续研究大型蛋白表达问题与衰老或者其他疾病的关联,例如阿尔兹海默症、肌萎缩侧索硬化(ALS)。

责编:风铃

参考资料:

Autism linked to egg cells' difficulty creating large proteins

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  • Fragile X mental retardation 1 gene enhances the translation of large autism-related proteins

    Mutations in the fragile X mental retardation 1 gene (FMR1) cause the most common inherited human autism spectrum disorder. FMR1 influences messenger RNA (mRNA) translation, but identifying functional targets has been difficult. We analyzed quiescent Drosophila oocytes, which, like neural synapses, depend heavily on translating stored mRNA. Ribosome profiling revealed that FMR1 enhances rather than represses the translation of mRNAs that overlap previously identified FMR1 targets, and acts preferentially on large proteins. Human homologs of at least 20 targets are associated with dominant intellectual disability, and 30 others with recessive neurodevelopmental dysfunction. Stored oocytes lacking FMR1 usually generate embryos with severe neural defects, unlike stored wild-type oocytes, which suggests that translation of multiple large proteins by stored mRNAs is defective in fragile X syndrome and possibly other autism spectrum disorders.

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