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Nature子刊颠覆旧论!致癌基因竟然 “抑制癌症”?

2018/08/11 来源:生物探索
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导读
最近,来自西班牙国家癌症研究中心(CNIO)和德国癌症研究中心(DKFZ)的研究人员发现,几十年来被认为是肿瘤启动子的PLK1基因竟然可以抑制癌症的发展。


《Nature Communications》杂志于8月1日在线发表了这篇题为“PLK1 overexpression induces chromosomal instability and suppresses tumor development”的论文,该论文颠覆了学术界的认知:几十年来被认为是致癌基因PLK1竟然可以抑制肿瘤的生长!

数十年的误解

PLK1基因对肿瘤细胞的分裂和增殖至关重要,在多种类型的肿瘤中都发现了PLK1基因的过表达现象。有时,这种过表达与癌症的预后不良有关。因此PLK1一直被认为是一种致癌基因,同时也是潜在的治疗靶标,抑制其活性可以诱导细胞肿瘤的凋亡。

奇怪的是,PLK1的致癌性质从未被真正证实。换句话说,到目前为止,还没有实验证明PLK1的过表达确实有助于肿瘤的发展。所以来自西班牙国家癌症研究中心(CNIO-Madrid)和德国癌症研究中心(DKFZ-Heidelberg)的科学家们联合开启了这个研究项目。

在实验中,他们修改了小鼠的基因组以过表达PLK1基因,但是这些突变小鼠的患癌风险并不比正常小鼠高。之后,他们使用这种小鼠与其他表达乳腺癌致癌基因H-Ras或Her2的小鼠杂交,诱发恶性乳腺肿瘤。他们预计PLK1过表达小鼠的癌症发病率会高得多,但结果出乎意料:PLK1与癌基因均过度表达的小鼠,肿瘤的发病率反而急剧下降了。

“我们意识到这是一个重要的发现。”主要研究人员之一的Guillermo de Cárcer博士解释道,“实际上,我们证明了PLK1不是致癌基因,反而是一种抑癌基因!


PLK1过表达导致细胞分裂受阻,从而抑制肿瘤的增殖

新角色:抑癌基因

有趣的是,研究人员查询了乳腺癌患者数据库,寻找PLK1过表达与患者预后之间的联系,结果发现,PLK1的表达可以导致不同类型的预后,这取决于肿瘤的亚型。

在Her2基因表达的肿瘤中,PLK1基因过表达的患者预后较好;然而,在肿瘤雌激素受体(ER +)阳性的患者中,情况则完全相反。这个发现提示,PLK1对癌细胞的作用可能受不同的肿瘤亚型的影响。

该论文还进一步确定了产生这种抑制作用的分子机制。“我们发现PLK1的过度表达会增加细胞中的染色体数量,导致它们分裂后,细胞不能正确地分离它们的染色体。”德国癌症研究中心肿瘤学小组的首席研究员RocíoSotillo说。

PLK1是抑癌基因的事实可能会使医学界重新审视以PLK1为靶标的抗癌药物,事实上,已经有PLK1抑制剂作为抗癌药进入了临床试验。然而,西班牙国家癌症研究中心细胞和癌症研究小组负责人,本文的通讯作者Marcos Malumbres博士相信,抑制PLK1仍然可能是一个有效的选择。

Malumbres解释说:“PLK1是抑癌基因这一事实并不意味着PLK1抑制剂不能有效对抗肿瘤,细胞增殖中的许多必需成分可用作抗癌的靶标,尽管有些基因缺乏致癌活性,但癌细胞的分裂增殖依然离不开它们。”

这个研究团队还评估了PLK1基因作为一种肿瘤生物标志物的可能,Guillermo de Cárcer说:“分清PLK1是致癌基因还是抑癌基因,以及深入了解这种基因的作用在临床上是非常重要的,PLK1与乳腺癌预后的关系也意味着它可能成为诊疗乳腺癌的肿瘤生物标志物。”

责编:浮苏

参考资料:

Discovery of a new tumor suppressor previously thought to be an oncogene

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