大脑淋巴管“作祟”?Nature揭示:老年痴呆新对策
2018/07/30
2015年,弗吉尼亚大学的神经学家Jonathan Kipnis团队发现,大脑被淋巴管所包围,颠覆了几十年来教科书中“大脑没有淋巴管”的旧概念。时隔3年,Jonathan Kipnis团队又一次证实,这些淋巴管或与阿尔兹海默症有关联,并从中找到了潜在对策。


这些淋巴管被称为“脑膜淋巴管”(meningeal lymphatic vessels),是中枢神经鞘膜内部引流大分子的网络,与外周免疫系统相连,在保持大脑健康稳态方面发挥着重要作用。

7月25日,弗吉尼亚大学医学院神经科学系主任Jonathan Kipnis带领团队在《Nature》期刊发表了这一篇题为“Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer’s disease”的文章,揭示了脑膜淋巴管的新功能。

他们发现,这些淋巴管负责将中枢神经系统脑脊液和脑组织间液中的大分子引流到颈部淋巴结,有效清除大脑“垃圾”(例如阿尔兹海默症典型的蛋白病斑、细胞碎片)。一旦这一运输系统受阻,则会加剧认知功能的衰退,容易引发一系列与衰老相关的大脑疾病。


促进“垃圾清理”?

阿尔兹海默症是威胁中老年健康的重要杀手,但是关于它的治疗手段却相当有限,部分原因是因为科学家们对这一疾病缺乏深入了解。

Jonathan Kipnis团队以健康的年老小鼠为模型,用刺激脑膜淋巴管尺寸、流通率增加的分子处理它们。结果发现,这些小鼠的学习和记忆能力显著增强。

“随着年龄的增长,大脑中的液体流动速度会变慢,有时候甚至慢到只有你年轻时的一半。” 文章作者、弗吉尼亚理工大学Jennifer Munson副教授表示,“我们发现,与阿尔兹海默症有关联的蛋白质、细胞碎片会通过淋巴管排出,所以一旦流通受阻则会加剧蛋白的累积。”


患有阿尔兹海默症小鼠模型中,淋巴管堵塞(绿色)会显著增加有害蛋白病斑在大脑中的累积。(图片来源:Kipnis lab)

靶向淋巴管

Jennifer Munson和Chase Cornelison合作设计了一种包含血管内皮生长因子C(VEGF-C)的水凝胶。“理论上,这一凝胶会通过颅骨扩散VEGF-C至脑膜淋巴管,促使它们膨胀。我们利用核磁共振技术表明,这一策略确实可以增加淋巴管的液体流动。” Jennifer Munson解释道。而且,这一策略对于认知衰退(与自然衰老有关)的健康小鼠的治疗效果最佳(记忆力、学习力)。


Jennifer Munson(图片来源:Virginia Tech)

水凝胶在组织工程、伤口愈合和干细胞研究中被广泛应用,多用于将蛋白质或者分子运送至身体的特定位置。研究团队希望,在未来的研究中,他们可以证实类似的水凝胶可以作为一种非侵入性方法改善大脑功能。


最新研究表明,改善大脑淋巴血管功能有望对大脑健康产生积极的影响,或可用于预防老年痴呆以及其他与年龄相关的记忆丧失。(图片来源:University of Virginia Health System)

“我们希望解析细胞对于这些淋巴管流通的影响。现在,我们了解到淋巴管与认知功能有关联,但是并不清楚其中的机制。为什么流通慢了会是一个问题?是因为营养运输不够还是废物累积过度?除了阿尔兹海默症,淋巴液中是否有元素会导致正常的、与年龄相关的认知能力下降?这些都是我们未来需要解开的谜题。” Jennifer Munson表示。她认为,答案的关键可能在大脑主要的引流通道中。

责编:风铃

参考资料:

Study identifies possible treatment target for Alzheimer's, age-related cognitive decline

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  • Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer’s disease

    Ageing is a major risk factor for many neurological pathologies, but its mechanisms remain unclear. Unlike other tissues, the parenchyma of the central nervous system (CNS) lacks lymphatic vasculature and waste products are removed partly through a paravascular route. (Re)discovery and characterization of meningeal lymphatic vessels has prompted an assessment of their role in waste clearance from the CNS. Here we show that meningeal lymphatic vessels drain macromolecules from the CNS (cerebrospinal and interstitial fluids) into the cervical lymph nodes in mice. Impairment of meningeal lymphatic function slows paravascular influx of macromolecules into the brain and efflux of macromolecules from the interstitial fluid, and induces cognitive impairment in mice. Treatment of aged mice with vascular endothelial growth factor C enhances meningeal lymphatic drainage of macromolecules from the cerebrospinal fluid, improving brain perfusion and learning and memory performance. Disruption of meningeal lymphatic vessels in transgenic mouse models of Alzheimer’s disease promotes amyloid-β deposition in the meninges, which resembles human meningeal pathology, and aggravates parenchymal amyloid-β accumulation. Meningeal lymphatic dysfunction may be an aggravating factor in Alzheimer’s disease pathology and in age-associated cognitive decline. Thus, augmentation of meningeal lymphatic function might be a promising therapeutic target for preventing or delaying age-associated neurological diseases.

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