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“神药”二甲双胍登上Nature!中国科学家首次揭示糖尿病患者为何易患癌

2018/07/23 来源:生物探索
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导读
流行病学研究表明,糖尿病与癌症风险的增加息息相关。高葡萄糖水平可能是导致糖尿病和癌症关联的主要因素,但是我们对其中的分子机制知之甚少。近日,复旦大学生物医学研究院的施扬教授和石雨江教授合作的一项重大科研成果为这一问题带来了解释。

图片来源:CC0 Creative Commons

7月19日凌晨,《Nature》杂志在线发表了施扬教授和石雨江教授团队的这项研究成果,论文题为“Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer”。文章揭示了由能量感受器AMPK介导的TET2磷酸化通路在连接糖尿病与癌症过程中的重调作用及其相关分子机制,并阐述了 “神药”二甲双胍抑制肿瘤的机理。

糖尿病与癌症之间的新通路

DNA去甲基化酶中的TET家族蛋白 是最近10年来表观遗传领域最受关注的明星蛋白之一,哺乳动物中包括TET1/2/3三个成员,其中TET2因为与一些包括肿瘤在内的疾病的发生发展相关而受到广泛关注。

TET蛋白可以催化5-甲基胞嘧啶(5mC)转化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmC )。在癌细胞中,5hmC水平的广泛下降,可作为衡量癌症恶性程度的标志。

在这项研究中,石雨江团队发现,高血糖水平会显著抑制身体内AMPK蛋白激酶的活性(AMPK是细胞内重要能量的感受器,能够感知体内葡萄糖的水平,且高度敏感),并导致TET2Ser99磷酸化与TET2蛋白稳定性降低,以减少TET2蛋白催化生成5hmC 。当5hmC细胞减少,也就意味着肿瘤发生的可能性随之增大。


糖尿病高血糖和癌症内在关联的表观遗传通路(图片来源:复旦大学官网)

发现二甲双胍抗癌机制

先前探索君曾报道,二甲双胍可通过阻止细胞呼吸和抑制天冬氨酸的产生而特异性减缓肿瘤生长。而过去关于“神药”二甲双胍抗癌的报道也层出不穷。在这项研究中,石雨江团队试图以新发现的相关分子机制来验证二甲双胍的抗癌疗效。

结果发现,二甲双胍通过激活AMPK,并随之磷酸化下游的TET2 ,增强TET2稳定性及其产物5hmC, 来对肿瘤生长达到抑制。并且二甲双胍的抑制作用要明显依赖于TET2的存在。据悉,该发现首次报道AMPK与TET2的相互作用,将能量调控和表观遗传关键酶直接联系在一起,揭示能量调控要依赖于表观遗传调控。

总的来说,这项研究首次发现了TET2蛋白上的磷酸化修饰在调控细胞内5hmC的重要作用,找到了TET2上游的关键调控因子AMPK。就临床角度来讲,虽然有研究表明糖尿病与癌症风险增加密切相关,但是这种关联背后的分子基础尚不清楚,该研究从一定程度上在表观遗传的角度解释了糖尿病患者增加患癌风险的原因,即糖尿病患者体内的低水平5hmC或许是导致癌症的重要因素。

责编:浮苏

参考资料:

1、 Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer
2、 Delhommeau, F., Dupont, S., Valle, V. D., James, C., Trannoy, S., Massé, A., ... & Lécluse, Y. (2009). Mutation in TET2 in myeloid cancers. New England Journal of Medicine, 360(22), 2289-2301.
3、 http://news.fudan.edu.cn/2018/0719/46230.html
4、 http://www.sohu.com/a/242043791_650136
5、 Giovannucci, E., Harlan, D. M., Archer, M. C., Bergenstal, R. M., Gapstur, S. M., Habel, L. A., ... & Yee, D. (2010). Diabetes and cancer: a consensus report. CA: a cancer journal for clinicians, 60(4), 207-221.

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