迈向真正治愈听力障碍之路
生物探索 · 2018/07/19
对听力损失动物进行耳局部治疗可使其听力得到功能性改善。基于这些结果,FrequencyTherapeutics拓展了其人体治疗应用上的开发,最近完成了一项首个在人体上进行的I期安全性研究,结果符合所有终点要求。

Will McLean

《科学》2018年3月9日:第359卷,第6380期,第1113页DOI:10.1126/science.aat0966

人群中约5%(3.6亿)患有某种形式的听力障碍。听力损失患者时常会描述社交孤立的经历,近期研究显示,听力损失与日后发生痴呆具有显著相关性。

我们出生时,每个人每只耳内约有15,000个声音传感细胞。当这些细胞(称为毛细胞)由于噪声暴露、某些药物及其他环境因素而死亡时,就会发生听力损失。与鸟、鱼和两栖动物不同,哺乳动物的这种细胞无法再生。

目前,治疗听力损失的唯一方法就是缓解性治疗仪器,例如助听器。尽管这些技术可改善很多患者的听力,但其获益有限,因为只有残余的毛细胞能够受到刺激。因此,很多人需要恢复毛细胞的治疗方法。

由于其他种属动物的毛细胞可再生,其他哺乳动物组织也可再生,我和我的同事推测一定有一种方法可诱导哺乳动物毛细胞再生。我们需要做的就是找到解锁这种方法的钥匙。

确定内耳祖细胞的局限性

内耳包含听觉器官(耳蜗)和平衡器官(前庭系统),两种器官均有其各自特化的毛细胞类型。毛细胞损失或与这些毛细胞相连的神经元损伤(或二者兼有)会导致听力和平衡障碍。

尽管内耳的毛细胞无法再生,但是有研究提示内耳含有干细胞,后者可通过细胞培养形成毛细胞和神经元(1)。然而,人们以往认为这完全来自唯一的全能干细胞。鉴于内耳自我恢复能力有限,这种假想格外令人惊讶。

我的研究显示,内耳含有不同类型的祖细胞,而不是全能干细胞(2)。其中一群细胞表达富含亮氨酸重复序列G-蛋白耦联受体5(Lgr5),这是一种最初在肠道发现的干细胞标志物(3)。后来,人们发现Lgr5细胞还在耳蜗发育中发挥毛细胞祖细胞的作用(4, 5)。我们发现即使在发育后,这些细胞也能形成新的毛细胞,与天然毛细胞的蛋白和基因表达谱相似。在进行生理功能测试时,这些新形成的毛细胞与成熟器官中的毛细胞类似。

我的研究还显示,平衡器官的祖细胞也能形成功能完善的毛细胞。有趣的是,耳蜗和前庭系统只能形成原器官的毛细胞,提示这两个祖细胞群体是不同的。

尽管之前的研究显示通过内耳干细胞可获得神经元(1),这可能是来自全能干细胞,但是我的研究显示,神经细胞仅来自表达髓鞘形成蛋白脂蛋白1 (Plp1)的内耳神经胶质细胞(2)。

除了发现一种新的祖细胞群体外,我们还发现Plp1细胞比耳蜗或前庭祖细胞的可塑性更强,因为它们还能形成原生环境以外的细胞类型。实际上,Plp1祖细胞可形成中枢和外周神经系统的神经元和神经胶质细胞。

总而言之,本研究显示耳内存在不同类型的祖细胞,具有分化形成特定类型细胞的能力。因此,在治疗听力损失、平衡失调或神经损伤时,可能需要针对各种祖细胞特有的靶向机制来量身定制。

解锁祖细胞的再生潜能

尽管研究显示器官发育完成后内耳中存在祖细胞,但是显然这种祖细胞无法分裂并分化,从而修复周围的组织。除了无法修复听力外,这也阻碍了药物开发,因为难以获得足够数量的原代耳蜗细胞来筛选治疗药物。

为了解决耳内再生性缺失的问题,我们从研究肠道Lgr5细胞如何再生的工作中获得启发(6)。这种特殊的干细胞可将全部肠道上皮每5-7天更新一遍。根据对驱动这一过程的通路和信号的了解,人们发现了一种药物组合可使内耳Lgr5祖细胞重编程,提高其可塑性,并发生细胞分裂(7)。与既往方法相比,这些药物可获得2000倍以上的Lgr5细胞,并几乎可完全转化为毛细胞。此外,研究表明这些药物对成年小鼠、非人灵长类动物和人的细胞均有效。这一突破性进展有效解除了该领域的发展瓶颈,构建了首个用于听力损失的大规模药物开发平台。

从最初单细胞水平上的发现开始,人们进一步表明,利用可促进Lgr5细胞增殖的分子治疗受损的小鼠耳蜗,可有效诱导祖细胞分裂,使损失的毛细胞原位再生。该技术被称为祖细胞活化(PCA),是Frequency Therapeutics诞生的催化剂。Frequency Therapeutics是Bob Langer、Jeff Karp和我共同创建的一家初创公司,旨在采用药物激活人体的祖细胞,启动修复过程,从而治疗听力损失及其他疾病。到目前为止,PCA已成功用于诱导机体多个组织类似效应的药物开发。

将科学发现转化为有潜力的治疗方法

自从在受损组织中使毛细胞再生的原理验证结果发表后(7),最近的实验表明,对听力损失动物进行耳局部治疗可使其听力得到功能性改善。基于这些结果,FrequencyTherapeutics拓展了其人体治疗应用上的开发,最近完成了一项首个在人体上进行的I期安全性研究,结果符合所有终点要求。因此,这项工作未来有望为患者带来一项再生性治疗方法,帮助其恢复听力。

 

References

1.↵ K. Oshima et al., J. Assoc. Res.Otolaryngol. 8, 18 (2007).CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

2.↵ W. J. McLean, D. T. McLean, R. A.Eatock, A. S. Edge, Development 143, 4381 (2016).Abstract/FREE Full TextGoogleScholar

3.↵ N. Barker et al., Nature 449, 1003(2007).CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

4.↵ R. Chai et al., Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A. 109, 8167 (2012).Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

5.↵ F. Shi, J. S. Kempfle, A. S. Edge, J.Neurosci. 32, 9639 (2012).Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

6.↵ X. Yin et al., Nat. Meth. 11, 106(2014).Google Scholar

7.↵ W. J. McLean et al., Cell Rep. 18, 1917(2017).CrossRefGoogle Scholar


本文由赛多利斯翻译,

阅读英文原文


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