新惊喜!Nature揭示:琥珀酸,促进小鼠脂肪燃烧
2018/07/24
琥珀酸(succinate),一种新陈代谢的产物,能够促进热量的产生。科学家们最新发现:通过喂食含有琥珀酸的水可以阻止高脂肪饮食的小鼠发胖!他们证实,这一原本“不起眼”的分子可以促进棕色脂肪的燃烧。


通常,减肥有两种方式:少吃(减少热量的吸收)、运动(消耗更多卡路里)。7月18日,《Nature》期刊新发表一篇文章,揭示了一种更为简单的方式,有望为解决人类肥胖问题提供指示。

哈佛大学医学院、Dana–Farber癌症研究所的科学家们找到了一个“神秘分子”——琥珀酸(succinate),证实它可以激活小鼠体内的棕色脂肪,促进脂肪燃烧。


棕色脂肪“特殊”的地方

众所周知,我们机体含有两类颜色截然不同的脂肪细胞:白色脂肪和棕色脂肪。其中,白色脂肪堆积在皮下,负责储存多余热量,引发肥胖;而棕色脂肪会燃烧脂肪将其转变为热量,是哺乳动物保持体温的关键。

相比于白色脂肪,棕色脂肪细胞含有更小的脂滴(Lipid droplets)、更多的线粒体。线粒体大家很熟悉,能量代谢的主要场所。脂滴是一种细胞器,负责调控细胞的能量平衡。

为什么线粒体更多呢?我们都知道,线粒体中能量代谢的主要通路是三羧酸循环(TCA)——将葡萄糖、乳酸和脂肪等营养物质降解为二氧化碳,并利用存储于营养物质中的能量产生高能电子。这些电子会进一步促进质子(氢离子,H+)从线粒体内部进入细胞器内外膜之间的空间。通常情况下,质子会通过一种跨膜复合蛋白ATPase重新进入线粒体基质中,ATPase会利用储存于质子链中的能量将ADP分子转化为携带能量的ATP分子,从而产生机体使用的大部分能量。

但是对于棕色脂肪而言,质子会选择另一种线粒体内膜蛋白,即解偶联蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1)。这种转运体会将质子运输与ATP生成过程分离,有效地将电子传递链的能量浪费掉。

这意味着,棕色脂肪能够将卡路里作为热能消耗掉!这一优秀的能力吸引了大家的兴趣,科学家们希望借此过程解决肥胖问题。

促进棕色脂肪“燃烧”?

如何激活棕色脂肪燃烧?关键的问题在于找到棕色脂肪消耗卡路里的“开关”。从宏观上看,这一问题的答案是暴露于寒冷中,因为寒冷会促进棕色脂肪的燃烧;从分子上看,科学家们推测:大脑感受到冷,并将这一信号通过由β-肾上腺素受体(β-adrenergic receptors)介导的过程传递给棕色脂肪。

但是靶向这一受体的药物并没有成功阻止肥胖。所以科学家们不得不寻找其他通路。Dana–Farber癌症研究所的Edward T. Chouchani和团队从寻找棕色脂肪特有的代谢物开始,这些代谢物在寒冷的环境中浓度会增加。最终,他们发现了琥珀酸——TCA循环中一个代谢中间体。

TCA循环通常被认为是发生于细胞内的过程。所以,大多数琥珀酸被同一细胞所消耗。但是,一些琥珀酸会进入血液。研究团队证实,血液中的琥珀酸会释放一个关键的机制,促进肌肉活动,所以寒冷环境下小鼠会发抖。

为了追踪血液中循环的琥珀酸,Edward T. Chouchani团队给小鼠注射了带有重碳同位素标记的琥珀酸。结果发现,这些琥珀酸会在棕色脂肪中优先累积。这意味着,琥珀酸与脂肪组织有关联。

真正有意思的是,当饮用含有琥珀酸的水持续4周后,即便食用高脂肪食物也会阻止小鼠发胖。而且,这些代谢物依赖于UCP1——琥珀酸大多数有益的代谢作用在缺乏UCP1蛋白的突变小鼠中都不存在。

所以,琥珀酸负责激活棕色脂肪中的热量产生、卡路里消耗。


琥珀酸究竟如何精确调控热量产生?在TCA循环中,琥珀酸会被琥珀酸脱氢酶催化分解,产生活性氧(ROS)分子——被认为可以促进棕色脂肪产生热量。因此,研究团队认为,琥珀酸聚集会导致琥珀酸脱氢酶的活性增加,从而上调ROS水平,最终加快卡路里燃烧。

然而,科学家们并不清楚,棕色脂肪细胞内TCA循环中的琥珀酸作用是否真的足以改变ROS水平、产生热量。他们推测:琥珀酸可能会引发尚未被发现的棕色脂肪信号系统;或者,身体的另外一些部位,例如大脑,同样也能感受到循环的琥珀酸,然后将信号传递给棕色脂肪促进后者燃烧。

“喝水减肥”?

当然,人类与小鼠不同,最明显的差异就是人类体型较大。因此,我们比小鼠更擅长保暖,但是散热较差。也许正因为这些原因,棕色脂肪在我们身体内所占比例要低很多。此外,随着年龄的增长,棕色脂肪会减少。这些特性可能会限制棕色脂肪的代谢活动。

但是,这一研究依然给了我们新惊喜。此前,我们从未认为TCA循环的中间体是代谢的关键因素。如果未来琥珀酸被证实可以促进人体的脂肪燃烧,或将为解决肥胖提供新思路。

责编:风铃

参考资料:

Mice given metabolite succinate found to lose weight by turning up the heat

An unexpected trigger for calorie burning in brown fat

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  • Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis

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