提前干预!Nature医学:在胎儿期进行,基因疗法或可逆转遗传病
2018/07/19
基因治疗的出现改变了传统医疗的范式,特别是针对罕见病。7月16日,《Nature Medicine》期刊发表一项最新成果:科学家们尝试在胎儿阶段实施基因疗法,有望将致命遗传病扼杀在摇篮里。这一研究在小鼠模型中完成,成功修复了子宫中胎鼠的罕见突变,为未来实现胎儿基因治疗带来了希望!


来自于伦敦大学学院的Simon Waddington及其团队证实:产前基因疗法能够治疗一种“出自娘胎”的罕见病——由GBA基因突变引发的急性神经病理戈谢病(acute neuronopathic Gaucher's disease),一种不可逆转的遗传性代谢疾病。GBA突变会破坏特定脂肪分子或者脂质的降解,从而导致脂质在脑细胞和身体其他部位聚积,导致器官功能障碍。

通常,一些戈谢病患者可以在出生后通过补充GBA酶实现治疗。但是这种酶替代疗法无法从血液中进入大脑,患有急性神经病理戈谢病的儿童很难活过两年。Waddington表示,这种疾病破坏性很大。

他们希望尝试:用一种病毒将正常拷贝的GBA递送给发育中的胎儿实现治疗,从而缓解脂质过度累积造成的不可修复的脑损伤。


产前基因治疗的惊人效果

Waddington团队以小鼠为模型,将腺相关病毒(AAV)载体装载正常的GBA基因注入胎鼠(携带GBA突变基因)的颅内。这种突变会导致类似于神经病理戈谢病的症状,患病小鼠通常在出生后只能存活15天。

让人惊喜的是,经过基因治疗后,小鼠能够至少存活18周,且能够正常活动。

加州大学旧金山分校的胎儿医学专家Tippi MacKenzie认为,胎儿基因疗法或者酶替代疗法可能是下一个前沿领域,所以很高兴看到这一最新的研究,结果让人印象深刻。

提前干预的优势


图片来源:Pixabay

在胎儿期进行治疗有几个潜在的优点,其中最重要的一点是,有可能将遗传疾病造成的损害降至最低。一些疾病(例如神经病理戈谢病、脊髓性肌肉萎缩症)在出生之前就已引发了不可逆转的症状。

与成人或儿童相比,对发育中的胎儿进行某些治疗相对容易,因为胎儿大脑中的血脑屏障尚未完全形成。“即便是出生后的第一天,一些治疗药物就已经很难进入大脑了。” 新加坡杜克大学-国立医学院的妇产科医生Jerry Chan解释道。

而且,胎儿免疫系统尚处于发育中,可能不太容易识别到外源的蛋白质。成人的免疫系统有时会产生对抗新蛋白的抗体,从而影响治疗效果。Jerry Chan之前曾尝试过利用胎儿基因疗法治疗小鼠、猕猴的血友病。

但是,产前基因疗法也有风险,除了胎儿之外,还要顾虑母亲的安全。Waddington强调,临床医生必须绝对肯定他们发现的突变会导致疾病。

责编:风铃

参考资料:

Gene therapy in mouse fetuses treats deadly disease

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  • Fetal gene therapy for neurodegenerative disease of infants

    For inherited genetic diseases, fetal gene therapy offers the potential of prophylaxis against early, irreversible and lethal pathological change. To explore this, we studied neuronopathic Gaucher disease (nGD), caused by mutations in GBA. In adult patients, the milder form presents with hepatomegaly, splenomegaly and occasional lung and bone disease; this is managed, symptomatically, by enzyme replacement therapy. The acute childhood lethal form of nGD is untreatable since enzyme cannot cross the blood–brain barrier. Patients with nGD exhibit signs consistent with hindbrain neurodegeneration, including neck hyperextension, strabismus and, often, fatal apnea1. We selected a mouse model of nGD carrying a loxP-flanked neomycin disruption of Gba plus Cre recombinase regulated by the keratinocyte-specific K14 promoter. Exclusive skin expression of Gba prevents fatal neonatal dehydration. Instead, mice develop fatal neurodegeneration within 15 days2. Using this model, fetal intracranial injection of adeno-associated virus (AAV) vector reconstituted neuronal glucocerebrosidase expression. Mice lived for up to at least 18 weeks, were fertile and fully mobile. Neurodegeneration was abolished and neuroinflammation ameliorated. Neonatal intervention also rescued mice but less effectively. As the next step to clinical translation, we also demonstrated the feasibility of ultrasound-guided global AAV gene transfer to fetal macaque brains.

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