单克隆抗体药物研发中肿瘤靶点的发现研究
生物探索 · 2018/07/13
恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病,抗肿瘤药物的研发任重而道远。单克隆抗体是能够直接导向肿瘤的药物,被称为肿瘤的生物导弹,具有极好的临床效果和极佳的生物靶向性。肿瘤靶点的发现位于单克隆抗体药物研发流程中的第一位,是肿瘤新药研发的基础。单克

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病,抗肿瘤药物的研发任重而道远。单克隆抗体是能够直接导向肿瘤的药物,被称为肿瘤的生物导弹,具有极好的临床效果和极佳的生物靶向性。肿瘤靶点的发现位于单克隆抗体药物研发流程中的第一位,是肿瘤新药研发的基础。单克隆抗体抗肿瘤药物研发正是要找到相关肿瘤靶点,才能研制出针对肿瘤疾病的抗体药物。

对未知靶点研究的缺乏制约着单抗抗肿瘤新药的研发,随着以基因工程和分子生物学为代表的生物技术的发展,使针对靶点的高通量筛选成为可能,随着肿瘤靶点的研究不断深入,发现靶点集中于细胞死亡通路、血管生成、细胞周期调控信号转导等方面。

目前国内单抗抗肿瘤药物靶点的发现主要基于3个纵向层次的研究,即基因水平、转录水平和蛋白水平的靶点发现。

1、基因水平的药物靶点发现

基因水平的单抗药物靶标发现是指从基因库中搜寻,随着人类基因组的不断发展,扩大了新基因的筛选范围,根据建立的基因数据库,通过计算机模拟,就会增加药物靶标发现的概率。

基因芯片技术是生物芯片的一种,生物芯片是指将成千上万的靶分子(比如DNA、RNA或蛋白质等)经过一定的方法有序地固化在面积较小的支持物(如玻璃片、硅片、尼龙膜等)上,组成密集分子排列,然后将已经标记的样品与支持物上的靶分子进行杂交,经洗脱、激光扫描后,运用计算机将所得的信号进行自动化分析。

基因芯片也称DNA微阵列,是生物芯片的一种。基因芯片原理最初是由核酸的分子杂交衍生而来的,即应用已知序列的核酸探针对未知序列的核酸序列进行杂交检测DNA芯片技术,实际上就是一种大规模集成的固相杂交。是指在固相支持物上原位合成(situ synthesis)寡核苷酸或者直接将大量预先制备的DNA探针以显微打印的方式有序地固化于支持物表面,然后与标记的样品杂交。通过计算机对杂交信号的检测分析,得出样品的遗传信息(基因序列及表达的信息)。

基因芯片技术根据用途可以分为三大类,分别为基因表达芯片、基因多态性分析芯片和疾病诊断芯片,基因表达分析芯片和基因多态性分析芯片主要用于研究机构和生物制药公司,可以用来寻找新基因、基因测序、疾病基因研究、基因制药研究、新药筛选等许多领域。

2、转录水平的单抗药物靶标发现

转录水平的单抗药物靶标发现主要分为反义寡核苷酸技术和RNA干扰技术,对于单抗抗肿瘤药物运用最广泛的是RNA干扰技术。

RNA干扰(RNAi)是近几年发展起来的新技术,是外源和内源性双链RNA在生物体内诱导同源靶基因的RNA特异性降解,导致转录后基因沉默的现象。 RNAi的表现形式是多种多样的,它除了广泛存在于线虫、果蝇、水螅、鼠早期胚胎外,在植物中RNAi 还存在RNA 介导的病毒抗性、共抑制、转录后基因沉默( Posttranscriptional genesilencing , PTGS) 等现象。由此人们认识到RNAi技术作为研究基因功能的一种有力的革命性工具,在功能基因组、转基因动物研究、基因治疗、药物开发等方面有着巨大的潜力。

3、蛋白水平的单抗药物靶点的发现

噬菌体展示技术,利用肿瘤外源蛋白或多肽与待筛选药物的特异性亲和作用,将特异性结合的外源蛋白或多肽的噬菌体大量富集,然后通过测序分析噬菌体表面展示的蛋白结构,发现可与药物特异性结合的靶点。

蛋白芯片技术是近年来兴起的一种强而有力的高通量研究方法,具有很高的敏感度和准确性,它以蛋白质代替DNA作为检测对象,测基因的表达和蛋白分子间的相互作用,以协助寻找疾病诊断和治疗的靶分子。三杂交系统可以利用蛋白质间的相互作用,检测出与特定小分子作用的蛋白,从而发现肿瘤靶点。

靶点的发现和确认,对于药学工作者而言,是一项既重要又艰巨的任务,是药物研发流程中关键的一环,通常,药物作用的新靶点一旦被发现,往往会成为一系列新药发现的突破口。但是基于上述三个层次抗肿瘤药物靶点的发现研究还存在一些不足:

(1)基因水平筛选的风险主要来自于基因技术发展还不成熟,对所有基因的作用不明了导致获得靶点的效果不理想;

(2)转录水平筛选的风险主要来自RNA干扰技术,该技术在肿瘤细胞中转染效率较低,动物体内和人体内结果的相似性有待考察,在特异性设计上还有较大难度;

(3)蛋白水平筛选风险来自噬菌体展示的容量大小,特异性检测水平的程度以及筛选后蛋白功能具体测定的精确度。这些不足亟需研究者们在今后的工作中予以解决。


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