颠覆旧识!痴呆蛋白“变坏”比我们猜测的要“早”
2018/07/15
Tau蛋白是阿尔兹海默症(AD)典型的致病蛋白之一,与“β-淀粉样蛋白”齐名。近期,一项最新研究颠覆了已有观念,揭示Tau蛋白在形成致命纤维缠结之前就已有“变坏”的迹象。


由Tau蛋白异常聚集形成的纤维缠结,最终会破坏神经元之间的突触连接。(图片来源:UT Southwestern)

7月10日,《eLife》期刊以“Inert and seed-competent tau monomers suggest structural origins of aggregation”为题发表了这一项突破性成果。来自于德克萨斯大学西南医学中心的O'Donnell大脑研究所的科学家们解析了Tau蛋白在形成更大聚合体之前的“变形记”。这一发现为AD提供了一种新的策略——在Tau蛋白变坏之前将其稳定下来,从而及早诊疗AD。

Tau蛋白是由一系列氨基酸构成,可以折叠成特定的形状。正常折叠的Tau蛋白不会形成有害的聚合体。之前,Tau蛋白单体被认为是天生无结构的,且只有在与其他Tau蛋白聚集形成纤维缠结之后才会“变坏”。现在,这一最新研究却打破了这一猜想。


图片来源:eLife

最新发现

阿尔茨海默病与神经退行性疾病中心的负责人Marc Diamond教授和团队从人类大脑中提取Tau蛋白,并将其分离成单个分子之后意外发现了不一样的结果——Tau蛋白有“好和坏”两种形式,而且“有害”形式的Tau蛋白会暴露正常情况下折叠在内的一部分。这一部分结构会导致其与其他Tau蛋白相结合,从而形成杀死神经元的缠结。

“虽然这一最新成果的临床效益依然需要时间验证,但是这可能是我们迄今为止最大的发现,很大程度上改变了我们对问题的看法。”Marc Diamond教授表示道,“观察到第一个分子的变化,由此找到神经退化的机制,这是解析疾病发生最初的方式。”

视频来源:UT Southwestern

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研究意义

几十年来,虽然在临床试验耗费了数十亿美元,阿尔兹海默症依然是全球最具破坏性、最令人困惑的疾病之一。Marc Diamond相信,解析疾病的成因,有望提供重要靶标,从而在记忆力丧失、认知力下降等症状出现之前找到诊疗的对策。

下一步,他将带领团队开发一个简单的临床检测,通过患者的血液或者脊髓液发现异常Tau蛋白的第一个生物学信号。同时,他们希望研发出治疗方法——用药物稳定“好”形式的Tau蛋白,或者去除“变化”的Tau蛋白。

Marc Diamond引用了一个值得乐观且令人信服的理由:近期获批的一款药物tafamidis能够稳定一种形状改变的蛋白——转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR),会在心脏中造成致命的蛋白累积,类似于Tau蛋白让大脑崩溃一样。

Marc Diamond团队之前已经证实Tau类似于朊病毒,可以像病毒一样在大脑中传播。他们发现,Tau蛋白能够形成不同的自我复制结构。现在,最新研究表明,Tau蛋白可能会形成多种可能的形状,且每一种形状关联着不同的痴呆症。

责编:悠然

参考资料:

The 'Big Bang' of Alzheimer's: Scientists ID genesis of disease, focus efforts on shape-shifting tau

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  • Inert and seed-competent tau monomers suggest structural origins of aggregation

    Tauopathies feature progressive accumulation of tau amyloids. Pathology may begin when these amplify from a protein template, or seed, whose structure is unknown. We have purified and characterized distinct forms of tau monomer—inert (Mi) and seed-competent (Ms). Recombinant Ms triggered intracellular tau aggregation, induced tau fibrillization in vitro, and self-assembled. Ms from Alzheimer’s disease also seeded aggregation and self-assembled in vitro to form seed-competent multimers. We used crosslinking with mass spectrometry to probe structural differences in Mi vs. Ms. Crosslinks informed models of local peptide structure within the repeat domain which suggest relative inaccessibility of residues that drive aggregation (VQIINK/VQIVYK) in Mi, and exposure in Ms. Limited proteolysis supported this idea. Although tau monomer has been considered to be natively unstructured, our findings belie this assumption and suggest that initiation of pathological aggregation could begin with conversion of tau monomer from an inert to a seed-competent form.

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