Genes & Dev:科学家发现一种新肺癌
2018/06/28
小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌的10%-15%,是一种没有特定治疗方案的癌症,恶性程度高,转移早而广泛。传统的放化疗和手术治疗仅仅只能让6%的患者在确诊后存活5年。现在,科学家们意外发现了一种新型的小细胞肺癌。


图片展示的是小鼠肺部支气管细胞,其中红色和蓝色细胞是支气管上皮的一部分,而蓝绿色标记的是簇状细胞(tuft cell),一种罕见的细胞类型(蓝绿色)。研究表明,一种最新被发现的肺癌,源于簇状细胞(过度表达一种与基因调控有关的蛋白POU2F3)。图片来源:Vakoc Lab, CSHL

“癌症是一个统称,背后有数百种不同的疾病。异质性让很多肿瘤学家很无奈,因为一种有前途的新药只在一部分患者身上表现良好。科学家们越来越相信,依据有意义的生物学特质对肿瘤进行分类,有助于找到对特定候选药物有反应的患者群体。”团队负责人、冷泉港实验室(CSHL)的副教授Christopher Vakoc表示道。

他带领研究团队在《Genes & Development》上发表了这一项最新成果,为开发针对这一新发现的肿瘤类型的个性化医疗方案提供了线索。


doi:10.1101/gad.314815.118

Christopher Vakoc团队对人类SCLC肿瘤进行基因分析,在约20%的样本中发现了一种意想不到的基因表达模式——肺神经内分泌细胞(被认为是SCLC的来源)中缺乏神经内分泌标志物。

为进一步了解这一小部分细胞,研究团队使用了他们在2015年开发的一种方法:使用基因编辑技术CRISPR筛选对多种人类癌症细胞(包括SCLC)生长至关重要的蛋白质。他们发现,一种转录因子POU2F3仅在少数神经内分泌标志物水平较低的SCLC肿瘤中过度表达。

而且,POU2F3被证实是这一SCLC肿瘤(肺神经内分泌细胞缺乏分泌标志物)中一类罕见细胞——簇状细胞(tuft cells)的主要调控因子。这意味着,簇状细胞是特定SCLC肿瘤的起源。

研究表明,大多数SCLC肿瘤可以根据POU2F3、ASCL1或NEUROD1的表达情况分成3类。

“过去,因为在显微镜下相似,我们并未对SCLC进行分类。现在,我们可以依据分子测试鉴别这类恶性肿瘤。” 文章一作、博士后Yu-Han Huang表示,“我们的研究结果表明,我们应该对不同类型的SCLC患者制定不同的临床试验,从而挖掘个性化的治疗方案。”

“在研究过程中,我们意外发现了一种新的肺癌。” Christopher Vakoc表示道,“研发专门靶向POU2F3功能的药物可能对POU2F3高表达的肿瘤患者特别有效。”

责编:艾曼

参考资料:

Researchers discover a new type of lung cancer

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  • POU2F3 is a master regulator of a tuft cell-like variant of small cell lung cancer

    Small cell lung cancer (SCLC) is widely considered to be a tumor of pulmonary neuroendocrine cells; however, a variant form of this disease has been described that lacks neuroendocrine features. Here, we applied domain-focused CRISPR screening to human cancer cell lines to identify the transcription factor (TF) POU2F3 (POU class 2 homeobox 3; also known as SKN-1a/OCT-11) as a powerful dependency in a subset of SCLC lines. An analysis of human SCLC specimens revealed that POU2F3 is expressed exclusively in variant SCLC tumors that lack expression of neuroendocrine markers and instead express markers of a chemosensory lineage known as tuft cells. Using chromatin- and RNA-profiling experiments, we provide evidence that POU2F3 is a master regulator of tuft cell identity in a variant form of SCLC. Moreover, we show that most SCLC tumors can be classified into one of three lineages based on the expression of POU2F3, ASCL1, or NEUROD1. Our CRISPR screens exposed other unique dependencies in POU2F3-expressing SCLC lines, including the lineage TFs SOX9 and ASCL2 and the receptor tyrosine kinase IGF1R (insulin-like growth factor 1 receptor). These data reveal POU2F3 as a cell identity determinant and a dependency in a tuft cell-like variant of SCLC, which may reflect a previously unrecognized cell of origin or a trans-differentiation event in this disease.

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