改写认知!Cell首次证实:“垃圾DNA”是胚胎发育的关键
2018/07/01
在人的生命中,有一个阶段是一个双细胞的胚胎(two-celled embryo)。近日,发表在Cell杂志上的一项突破成果表明,胚胎发育能够通过这一阶段与先前被科学家们视为“垃圾”的一种DNA密切相关!


图片来源:Cell(DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.05.043)

6月21日,在题为“A LINE1-Nucleolin Partnership Regulates Early Development and ESC Identity”的研究中,来自加州大学旧金山分校的科学家们证实,一种长期被认为要么是“基因垃圾”,要么是“有害寄生虫”(pernicious parasite)的“跳跃基因”(jumping gene)实际上是胚胎发育第一阶段的关键调节因子

跳跃基因

跳跃基因也叫转座子(transposons)。我们大约一半的DNA是由转座子组成的。它们是一种病毒样(virus-like)的遗传物质,具有在基因组中不同位置“复制和插入”自己的特殊能力。研究人员曾认为,转座子是基因组的“寄生虫”,它们自我复制,但对宿主没有任何作用。

然而,经过一系列的研究,科学家们发现,在进化过程中,一些转座子在基因组中留下了成百上千的拷贝。虽然大多数这些“偷渡者”(stowaways)被认为是惰性的、不活跃的,但也有一些会通过“改变或破坏细胞的正常基因程序”来制造破坏,并与一些疾病(如某些癌症)相关。


Embryos at the two-cell stage, represented in this illustration, need an unusual mobile DNA sequence to keep developing.ORB 22/SHUTTERSTOCK

重要发现

在这项新研究中,由发育生物学家Miguel Ramalho-Santos博士带领的团队发现,最常见的转座子LINE1(占人类基因组的24%)实际上是胚胎发育通过双细胞阶段(two-cell stage)所必需的。


Two-cell mouse embryo stained for LINE1 RNA (magenta), which is expressed in the two cell nuclei. Credit Ramalho-Santos lab / UCSF

事实上,Ramalho-Santos博士自2003年首次创办他的实验室以来就对转座子非常感兴趣。他先前曾发现,胚胎干细胞和早期胚胎表达了高水平的LINE1。既然包括LINE1在内的转座子被认为是“无用的”或者“有害的”,那么,早期胚胎为何要表达高水平的LINE1呢?这不是在“玩火”(playing with fire)吗?

为了确定小鼠胚胎中高水平的LINE1 RNA是否真的对动物的发育非常重要,论文第一作者Michelle Percharde博士从小鼠胚胎干细胞中去除了LINE1 RNA,以观察这种处理带来的影响。令她吃惊的是,她发现,去除LINE1 RNA的这些细胞中的基因表达模式发生了变化,恢复到了受精卵第一次分裂后在双细胞胚胎中观察到的模式。

接着,研究小组尝试从受精卵中去除LINE1,结果发现,胚胎完全失去了通过双细胞阶段的能力。也就是说,当缺乏LINE1 RNA时,小鼠胚胎会停滞在双细胞阶段。而如果一个胚胎不能通过这个阶段,它就无法发育成一个后代。


图片来源:Cell

进一步的实验表明,虽然LINE1基因在早期胚胎和干细胞中表达,但它的作用并不是将自己插入到基因组的其他部分(即发挥转座子传统的性能)。相反,它的RNA被困在细胞核中,与基因调控蛋白Nucleolin和Kap1形成了一种复合物。这种复合物对关闭调控胚胎双细胞状态的主要基因程序,以及启动胚胎进行进一步细胞分裂和发育所需的基因是必要的。

Ramalho-Santos博士推测,像LINE1这样的转座子可能会使发育的早期阶段更加健壮,因为它们无处不在。由于LINE1在基因组中被大量重复,因此,1个突变几乎不可能破坏它的功能。如果其中一个拷贝出现问题,会有成千上万个拷贝来取代它。

一些质疑

对于这些发现,康奈尔大学的Cedric Feschotte说:“这是一篇令人印象深刻的论文。”

然而,也有一些研究人员对这项成果持怀疑态度。约翰霍普金斯大学的遗传学家Haig Kazazian说:“我们的基因组中布满了约50万份LINE1的拷贝,其中,很多拷贝是插入在基因内部的。该研究中,科学家们用一些技术阻断了LINE1 RNA的表达,但这也可能会关闭这些基因。因此,他们观察到的影响可能是由基因失活导致的,而不是由LINE1 RNA表达减少引起的。他们可能破坏了早期发育中的一些关键基因。”

研究人员表示,取得这些成果,他们花了5年时间,希望这些发现能够说服其他科学家关注跳跃基因的功能。“科学家们在蛋白质编码基因方面做了很多工作,但它们仅占整个基因组不到2%,而转座子则占据了基因组的近50%。我个人非常乐意继续探索转座子在发育和疾病中的新功能。”Percharde博士补充道。

责编:风铃

参考资料:

Not Junk: ‘Jumping Gene’ is Critical for Early Embryo

Don’t call it junk—this ‘jumping’ gene may be why you made it past an embryo

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  • A LINE1-Nucleolin Partnership Regulates Early Development and ESC Identity

    Transposable elements represent nearly half of mammalian genomes and are generally described as parasites, or “junk DNA.” The LINE1 retrotransposon is the most abundant class and is thought to be deleterious for cells, yet it is paradoxically highly expressed during early development. Here, we report that LINE1 plays essential roles in mouse embryonic stem cells (ESCs) and pre-implantation embryos. In ESCs, LINE1 acts as a nuclear RNA scaffold that recruits Nucleolin and Kap1/Trim28 to repress Dux, the master activator of a transcriptional program specific to the 2-cell embryo. In parallel, LINE1 RNA mediates binding of Nucleolin and Kap1 to rDNA, promoting rRNA synthesis and ESC self-renewal. In embryos, LINE1 RNA is required for Dux silencing, synthesis of rRNA, and exit from the 2-cell stage. The results reveal an essential partnership between LINE1 RNA, Nucleolin, Kap1, and peri-nucleolar chromatin in the regulation of transcription, developmental potency, and ESC self-renewal.

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