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改写认知!Cell首次证实:“垃圾DNA”是胚胎发育的关键

2018/07/01 来源:生物探索
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导读
在人的生命中,有一个阶段是一个双细胞的胚胎(two-celled embryo)。近日,发表在Cell杂志上的一项突破成果表明,胚胎发育能够通过这一阶段与先前被科学家们视为“垃圾”的一种DNA密切相关!


图片来源:Cell(DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.05.043)

6月21日,在题为“A LINE1-Nucleolin Partnership Regulates Early Development and ESC Identity”的研究中,来自加州大学旧金山分校的科学家们证实,一种长期被认为要么是“基因垃圾”,要么是“有害寄生虫”(pernicious parasite)的“跳跃基因”(jumping gene)实际上是胚胎发育第一阶段的关键调节因子

跳跃基因

跳跃基因也叫转座子(transposons)。我们大约一半的DNA是由转座子组成的。它们是一种病毒样(virus-like)的遗传物质,具有在基因组中不同位置“复制和插入”自己的特殊能力。研究人员曾认为,转座子是基因组的“寄生虫”,它们自我复制,但对宿主没有任何作用。

然而,经过一系列的研究,科学家们发现,在进化过程中,一些转座子在基因组中留下了成百上千的拷贝。虽然大多数这些“偷渡者”(stowaways)被认为是惰性的、不活跃的,但也有一些会通过“改变或破坏细胞的正常基因程序”来制造破坏,并与一些疾病(如某些癌症)相关。


Embryos at the two-cell stage, represented in this illustration, need an unusual mobile DNA sequence to keep developing.ORB 22/SHUTTERSTOCK

重要发现

在这项新研究中,由发育生物学家Miguel Ramalho-Santos博士带领的团队发现,最常见的转座子LINE1(占人类基因组的24%)实际上是胚胎发育通过双细胞阶段(two-cell stage)所必需的。


Two-cell mouse embryo stained for LINE1 RNA (magenta), which is expressed in the two cell nuclei. Credit Ramalho-Santos lab / UCSF

事实上,Ramalho-Santos博士自2003年首次创办他的实验室以来就对转座子非常感兴趣。他先前曾发现,胚胎干细胞和早期胚胎表达了高水平的LINE1。既然包括LINE1在内的转座子被认为是“无用的”或者“有害的”,那么,早期胚胎为何要表达高水平的LINE1呢?这不是在“玩火”(playing with fire)吗?

为了确定小鼠胚胎中高水平的LINE1 RNA是否真的对动物的发育非常重要,论文第一作者Michelle Percharde博士从小鼠胚胎干细胞中去除了LINE1 RNA,以观察这种处理带来的影响。令她吃惊的是,她发现,去除LINE1 RNA的这些细胞中的基因表达模式发生了变化,恢复到了受精卵第一次分裂后在双细胞胚胎中观察到的模式。

接着,研究小组尝试从受精卵中去除LINE1,结果发现,胚胎完全失去了通过双细胞阶段的能力。也就是说,当缺乏LINE1 RNA时,小鼠胚胎会停滞在双细胞阶段。而如果一个胚胎不能通过这个阶段,它就无法发育成一个后代。


图片来源:Cell

进一步的实验表明,虽然LINE1基因在早期胚胎和干细胞中表达,但它的作用并不是将自己插入到基因组的其他部分(即发挥转座子传统的性能)。相反,它的RNA被困在细胞核中,与基因调控蛋白Nucleolin和Kap1形成了一种复合物。这种复合物对关闭调控胚胎双细胞状态的主要基因程序,以及启动胚胎进行进一步细胞分裂和发育所需的基因是必要的。

Ramalho-Santos博士推测,像LINE1这样的转座子可能会使发育的早期阶段更加健壮,因为它们无处不在。由于LINE1在基因组中被大量重复,因此,1个突变几乎不可能破坏它的功能。如果其中一个拷贝出现问题,会有成千上万个拷贝来取代它。

一些质疑

对于这些发现,康奈尔大学的Cedric Feschotte说:“这是一篇令人印象深刻的论文。”

然而,也有一些研究人员对这项成果持怀疑态度。约翰霍普金斯大学的遗传学家Haig Kazazian说:“我们的基因组中布满了约50万份LINE1的拷贝,其中,很多拷贝是插入在基因内部的。该研究中,科学家们用一些技术阻断了LINE1 RNA的表达,但这也可能会关闭这些基因。因此,他们观察到的影响可能是由基因失活导致的,而不是由LINE1 RNA表达减少引起的。他们可能破坏了早期发育中的一些关键基因。”

研究人员表示,取得这些成果,他们花了5年时间,希望这些发现能够说服其他科学家关注跳跃基因的功能。“科学家们在蛋白质编码基因方面做了很多工作,但它们仅占整个基因组不到2%,而转座子则占据了基因组的近50%。我个人非常乐意继续探索转座子在发育和疾病中的新功能。”Percharde博士补充道。

责编:风铃

参考资料:

Not Junk: ‘Jumping Gene’ is Critical for Early Embryo

Don’t call it junk—this ‘jumping’ gene may be why you made it past an embryo

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