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另辟蹊径:研究人员通过靶向休眠细胞对抗癌症复发| Nature 聚焦

2018/06/20 来源:生物探索
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导读
通过药物设计杀死快速分裂的肿瘤细胞是癌症研究领域的热门。现在,更多的科学家们正在将思路转变到新的方向:即在产生新的肿瘤之前,通过靶向沉默且散布在全身的恶性细胞来防止肿瘤的复发。

Prostate cancer (green) is one of several cancers where tumours can shed cells that settle in other parts of the body.Credit: Khuloud T. Al-Jamal & Izzat Suffian/Wellcome collection

这些休眠细胞(Dormant cancer)引发的转移可导致约90 %的癌症患者死亡,它们是癌症卷土重来的根源。由于这些休眠细胞不会主动分裂,因此针对增殖性肿瘤细胞的治疗往往会错过它们。而且,休眠的癌细胞数量很少,很难从体内数万亿个正常细胞中筛选出来。纽约西奈山伊坎医学院癌症研究员Julio Aguirre-Ghiso说:“多年来,研究人员一直缺乏靶向这些休眠细胞的工具,但现在,这种情况开始发生变化。”

6月19日至22日,专家学者将齐聚加拿大蒙特利尔,参加Aguirre-Ghiso所说的首次专门针对休眠癌细胞的会议。“与会人员已经达到了临界数量,说明人们已经认识到这是一个重要的临床需要。”他说。

事实上也是如此。这种需求在癌症中尤其严重,例如乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等,这些癌症复发率很高。切除肿瘤、辐射(irradiate)治疗,无论怎么做,这些癌症依然有转移的风险。但是这些癌细胞究竟来自哪里?无数患者会发出这样的深思。

跟踪休眠细胞

越来越多的证据表明,休眠细胞在其发育早期就脱离母体肿瘤,并通过血管到达体内新的部位。但是,在进入其他组织或器官后,这些细胞将有效地进入睡眠并处于休眠状态(lying dormant),直到一个尚未知晓的触发器唤醒它们。只有到那时,它们才开始分裂,然后形成新的肿瘤。

然而,当癌症研究人员试图研究这种休眠状态时,他们很快就遇到了一个问题:小鼠癌症模型通常被设计成携带快速生长和高度致命的母体或原发性肿瘤,然而,研究休眠细胞的研究人员需要的却是生长缓慢的肿瘤——即有时间去清除恶性癌细胞(rogue cancer)以及拥有在去除原发肿瘤后很久跟踪这些细胞的能力。

美国印第安纳大学乳腺癌专家Kathy Miller说:“这种动物很难培育出来。不过目前已有几个实验室取得了进展,开发了跟踪小鼠休眠细胞一年多的模型。”

鉴定这些细胞的技术也在改进:北卡罗来纳州杜克大学医学院的Joshua Snyder使用荧光标记的混合物来鉴定和追踪表达癌症相关基因的恶性癌细胞;华盛顿西雅图弗雷德•哈钦森癌症研究中心的Jason Bielas将在蒙特利尔的会议上介绍他利用特定的DNA序列对这类细胞进行编码的初步结果。然后可以用廉价的DNA检测方法以十分之一细胞的分辨率鉴定这些细胞。

一旦这些休眠细胞被识别出来,确定它们表达的基因的新方法就可以帮助研究人员确定诱发休眠的因素和唤醒睡眠细胞的触发因素。Miller说:“有了这些信息,就有可能防止(休眠)细胞苏醒。只要这些细胞保持休眠,它们就不会危及患者。”

advocator.ca

识别易复发的癌症

控制休眠细胞的努力一直在进行。2015年,aguire - Ghiso的实验报告曾指出,两种经批准的药物——5-氮杂脱氧胞苷和维甲酸(5-azadeoxycytidine and retinoic acid)的组合可以诱导实验室培养生长的前列腺癌细胞以及小鼠体内癌细胞的休眠。最近,西奈山的肿瘤学家William Oh及其同事正在为前列腺癌患者进行一项试验,以检验这些发现。

一些学者则在寻找彻底杀死休眠细胞的方法。癌症研究人员Veronica Calvo-Vidal和她在Aguirre-Ghiso实验室的同事与印第安纳波利斯的制药公司Eli Lilly合作,研究一种叫做PERK的蛋白质抑制剂,这种蛋白质在休眠癌细胞中以异常高的水平表达。早期对小鼠的研究表明,这种抑制剂可以杀死细胞,研究小组目前正在分析单个休眠细胞中的基因表达,以进一步了解这种抑制剂的工作原理。

但Miller警告说,开发出鉴别哪些癌症最有可能复发的方法也很重要,这样医生就可以确定哪些患者需要此类治疗。目前,她和其他治疗乳腺癌的肿瘤学家已经在努力判定哪些患者应该接受进一步的激素治疗,以降低复发性肿瘤的风险。“我们将越来越接近能够更早发现复发的日子。”她憧憬道。

责编:浮苏

参考资料:

Cancer researchers target the dormant cells that seed tumours

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