“绕开”淀粉样蛋白,科学家们正在寻找老年痴呆新病因
2018/06/18
作为一种常见的神经性衰退疾病,阿尔兹海默症(AD)起病隐袭、多发于中老年群体。不少学者认为,β-淀粉样蛋白是AD一级预防的理想目标。现在,一篇新研究提出了不同的看法,来自于纽约州立大学布法罗分校的科学家们找到了另一种关键蛋白,有望在AD早期防治中发挥作用。


图片来源:Pixabay

20多年来,许多关于阿尔兹海默症的研究一直坚信“淀粉样蛋白假说”。这一理论关注的是AD疾病最显著的特征之一:患者大脑中存在不同寻常的斑块,主要由β-淀粉样蛋白(Aβ)过度累积而成。所以,许多学科学家认为,清除淀粉样蛋白或者抑制其聚集有助于防止老年痴呆。

但是,近年来一系列以Aβ为靶标的临床试验的失败让这一假说备受质疑。一些研究学者正在寻找更深层的机制,以期解析阿尔兹海默症的病因。

来自纽约州立大学布法罗分校的生物学家Shermali Gunawardena就是其中之一。她带领的课题组的主攻方向是神经元的轴突运输(axonal transport),一种类似于高速公路的复杂系统,负责在神经元之间运输重要的蛋白质和其他物质。

因为一旦运输系统出故障,就容易导致“交通堵塞”,所以一些科学家推测,这种堵塞可能出现在阿尔兹海默症相关的神经病斑之前。

为了验证这一猜想,Shermali Gunawardena带领团队以果蝇幼虫为模型,研究了另一种与阿尔兹海默症相关联的蛋白质——presenilin,相关研究成果发表在《Human Molecular Genetics》期刊。

“我们正在解析细胞死亡之前(大脑病斑形成之前)的细节。” Shermali Gunawardena表示,“很多阿尔兹海默症在研药物都是针对β-淀粉样蛋白,但是我们或许更应该关注疾病早期(病斑形成之前)的变化。”

Presenilin

自2013年起,Shermali Gunawardena团队就先后发表了关于presenilin和axonal transport的文章。

她们先是发现,presenilin负责调控神经元轴突运输的“流量”,影响分子马达在神经元之间的传播速度。随后,她们证实,presenilin与一种关键酶GSK-3β一起调控轴突运输,包括运输动力以及“货物”的选择。

现在,在最新的研究中,她们进一步揭示了presenilin与GSK-3β的互作细节,并且发现presenilin存在一个特殊的分子结构,是调控神经运输的必要条件。


Shermali Gunawardena(图片来源:Douglas Levere/University at Buffalo)

新的治疗途径?

以往的研究表明,Presenilin在老年痴呆症中扮演着重要的角色:有助于β-淀粉样蛋白的生成,一旦后者累积过量,则容易在大脑中形成病斑。但是,Shermali Gunawardena团队的研究证明了,presenilin可能存在积极的作用——管制神经之间的交通,防止堵塞。

这或许可以解释为什么基因突变导致presenilin失活与老年痴呆症有关,从而有望为治疗阿尔兹海默症提供新的思路。

“过去,我们认为presenilin与淀粉样蛋白表达有关。现在,我们知道它的新功能,未来它或许可以成为防治阿尔兹海默症的有效靶标。” Shermali Gunawardena总结道。

责编:悠然

参考资料:

As mystery deepens over the cause of Alzheimer's, researchers seek new answers

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  • The Presenilin loop region is essential for Glycogen synthase kinase 3 beta mediated functions on motor proteins during axonal transport

    Neurons require intracellular transport of essential components for function and viability and defects in transport has been implicated in many neurodegenerative diseases including Alzheimer’s disease (AD). One possible mechanism by which transport defects could occur is by improper regulation of molecular motors. Previous work showed that reduction of presenilin (PS) or glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3β) stimulated amyloid precursor protein vesicle motility. Excess GSK3β caused transport defects and increased motor binding to membranes, while reduction of PS decreased active GSK3β and motor binding to membranes. Here, we report that functional PS and the catalytic loop region of PS is essential for the rescue of GSK3β-mediated axonal transport defects. Disruption of PS loop (PSΔE9) or expression of the non-functional PS variant, PSD447A, failed to rescue axonal blockages in vivo. Further, active GSK3β associated with and phosphorylated kinesin-1 in vitro. Our observations together with previous work that showed that the loop region of PS interacts with GSK3β propose a scaffolding mechanism for PS in which the loop region sequesters GSK3β away from motors for the proper regulation of motor function. These findings are important to uncouple the complex regulatory mechanisms that likely exist for motor activity during axonal transport in vivo.

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