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糖尿病源头大起底!表观遗传“故障”了解一下

2018/06/07 来源:生物探索
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导读
糖尿病影响全球超过4亿人。研究人员逐渐发现,部分致病原因可能是因为胰腺β细胞丧失了功能特性,并关闭了释放降血糖激素——胰岛素的能力。近日,来自德国的研究人员发现了支持这一理论的证据。该研究小组同时表明,表观遗传障碍在疾病发展中起着核心作用。这一新见解或对疾病治疗有很强的指引。

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根据国际糖尿病联合会( IDF ),德国有650多万人罹患糖尿病。其中,2型糖尿病占糖尿病患者的95%以上,这种糖尿病通常发生在老年时期,与肥胖和心血管问题有关。当餐后血糖升高需要大量胰岛素时,患者的胰腺会因为释放激素过慢,从而导致血液中葡萄糖含量过高。

长期以来,人们一直认为胰腺胰岛素分泌减少是由于分泌胰岛素的器官β细胞死亡所致。然而,有证据表明,β细胞不会死亡,而是转变成不同的细胞类型。患有2型糖尿病的患者中的β细胞会因为经历 “去分化”(de-differentiation,分化细胞失去特有的结构和功能变为具有未分化特性的细胞)过程而失去其身份、功能,恢复至与发育前体类似的状态,即缺乏分泌胰岛素能力的祖细胞样内分泌细胞。

“代谢应激被认为是去分化的主要触发因素。而另一方面,找到破坏β细胞功能特性的表观遗传屏障也十分重要。”5月10日,Andrew Pospisilik团队在Cell Metabolism杂志发表了这一最新研究,他表示: “人类的β细胞可以存活40年以上,因此细胞需要强有力的机制来持续增强功能敏锐性”。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.04.013

表观遗传学在复杂疾病中的作用

这个来自Max Planck Freiburg大学的表观遗传学研究小组对理解糖尿病、肥胖症和癌症等复杂疾病表观遗传学效应有着浓厚的兴趣。复杂疾病之所以复杂,是因为它们源于复杂的遗传倾向,以及重要的非遗传成分,通常被称为“环境影响”。这种非遗传调节被认为集中在染色质依赖性(chromatin-dependent)过程中。在我们的细胞中,DNA包裹在组蛋白周围,形成染色质结构。DNA的包装在细胞类型特异性基因调控(cell type-specific gene regulation)中起着至关重要的作用,在这种调控中,基因可以被“打开”或“关闭”。

“最终,健康和去分化的β细胞都含有相同的DNA。造成差异的是由DNA包装修饰介导的表观遗传同一性障碍(epigenetic identity barriers)。在某些方面,这些过程就像管弦乐队的乐谱。它们关注并协调基因是如何以及何时被激活或沉默的。”这项研究的第一作者Tess Lu解释说。

糖尿病染色质改变

通过对小鼠和人类中数以千计的来自非糖尿病和2型糖尿病个体的β细胞进行分析,研究小组发现,包装DNA的大约25种不同类型的染色质中,有两种关联β细胞功能障碍:一种染色质在糖尿病个体中过量表达另一种则出人意料地沉默

在细胞中,如果遗传程序没有正确协调,细胞身份改变,功能识别(functional specializations)就会消失。随着时间的推移,这就导致β细胞忘记了它们是谁以及 它们应该做什么

为了验证他们的观察结果,研究人员通过触发这些开关在小鼠模型上模拟了人类疾病病因。经过这种修饰的动物首先是健康的,并发育出正常的胰岛素分泌β细胞。但是到了中年左右,细胞就分化了,动物们再也无法控制血糖了。

Pancreatic islets are collections of cells in the pancreas that consist of up to 80 percent of insulin-producing beta cells. An approximately eight-week-old mouse (left) still shows significantly high levels of secreted insulin (magenta) to control blood sugar levels. In comparison, a 25 weeks old mouse (right) with epigenetic dysregulation of the beta cells show markedly limited insulin production. Credit: MPI f. Immunobiology and Epigenetics

2型糖尿病新亚型?

Freiburg的研究人员为如何看待糖尿病的去分化问题增加了新的见解。Max Planck团队此前一直认为去分化仅仅是代谢压力或高葡萄糖下游的一次性过程(a one-hit process),但现在已经证明,表观遗传的“失败”也是原因之一,它确实驱动了β细胞去分化和功能障碍。

对Max Planck研究人员来说,这是理解这种普遍疾病的一个巨大进步。这一发现至少为2型糖尿病提出了新的治疗策略(也可能包括1型糖尿病)。这就提出了一个问题,即是否存在对这一过程更敏感或更有抵抗力的患者群体?

“理论上,这些表观遗传系统与细胞中的任何其他酶组分一样,在药理学上是可控制的。事实上,这种表观遗传疗法已经用于癌症,因而靶向β细胞并维持其表观遗传特性应该被积极探索。” Andrew Pospisilik说。

责编:浮苏

参考资料:

Diabetes results from a breakdown of epigenetic control

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