1篇重要的Cell论文,与延缓衰老、抗癌密切相关!
2018/06/26
癌症、与衰老相关的疾病以及其他疾病都与端粒酶密切相关。近日,来自加州大学洛杉矶分校的科学家们在Cell杂志发表了一项重要成果,提供了迄今为止对端粒酶最深入的科学理解。这一发现将直接影响靶向端粒酶的新药的开发,为抗癌、延缓衰老带来新的可能。


Image Credit: Darryl Leja/NHGRI

端粒是染色体末端的一种结构,对维持人类基因组的稳定至关重要。打个比方,端粒就像“鞋带两头的塑料封套”,保证鞋带不会松开。不过,端粒自身也有寿命,它被称作“生命时钟”。可以说,端粒的长度决定着生物的寿命。

端粒酶是一种RNA-蛋白质复合物(RNA–protein complex),其作用是延长位于染色体3′末端的端粒DNA。端粒酶的活性是人类健康的关键决定因素,影响着衰老、癌症和干细胞的更新。当该酶不活跃时,细胞每次分裂,端粒就会变短,最终使得细胞停止分裂或死亡。而当细胞拥有异常活跃的端粒酶时,它们能够持续重建(修复)保护性的端粒,并且不会死亡。举例来说,端粒酶在癌细胞中尤其活跃,这使得癌细胞得以生长和扩散。


图片来源:Cell(DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.038)

在这篇题为“Structure of Telomerase with Telomeric DNA”的论文中,化学及生物化学教授Juli Feigon带领的团队利用一种叫做“嗜热四膜虫”(Tetrahymena thermophila,在淡水池塘中很常见)的单细胞微生物进行了调查。据悉,端粒酶和端粒首次被发现就是在嗜热四膜虫中。

3-D structure of telomerase’s catalytic core(动画来源:UCLA ;腾讯地址:https://v.qq.com/x/page/n0687onaq7u.html)

端粒酶的催化核心(catalytic core)由一种特殊的“逆转录酶”(reverse transcriptase,RT,功能是参与“以RNA为模板合成DNA的过程”)和一个RNA组成,该核心在所有生物体(包括人类)中都是相似的。

先前的研究表明,端粒酶的RT具有4个主要区域(major regions)以及多个次区域(sub-regions)。在这项研究中,科学家们揭示了位于端粒酶RT中的一个大的、先前未被研究的次区域——TRAP,首次报道了TRAP的结构、形状、意义以及与其相互作用的区域。


图片来源:Cell

与其他逆转录酶不同,端粒酶中的RT只能复制一种特殊的六核苷酸RNA(six-nucleotide RNA),并经过多次复制产生一条长的DNA链。研究证实,TRAP在添加小片段DNA到染色体末端中(即延长端粒长度中)起到了至关重要的作用。

研究中,Feigon教授的团队还调查了TRAP与另一名为TEN的区域是如何相互作用的。2015年,Feigon教授等在一篇Science论文中报道了TEN的位置。而这项新发表的Cell论文揭示了TEN和TRAP的结构,以及它们是如何与彼此及端粒酶RNA相互作用的(interact with each other and with the telomerase RNA)。作者们发现,事实上,TEN区域的很多突变会扰乱TEN与TRAP的相互作用。


图片来源:Science(DOI: 10.1126/science.aab4070)

值得一提的是,新研究中,科学家们还首次在合成DNA的过程中观察到了端粒酶。具体来说,在端粒酶添加一个核苷酸到DNA上后,研究人员立即捕捉到了它。

Feigon教授认为,科学的乐趣就是在某个瞬间你会成为世界上第一个看到某些重要事情的人。

她说:“我现在还记得看到TRAP这一结构的瞬间,当时我就在想,我们已经解决了一个重要谜题的关键部分。这是非常令人兴奋的。现在,我们能看到的不仅是‘生命时钟’的表面,还可以看清其内部组件是如何相互作用使其发挥功能的。这带来的直接影响是,帮助开发靶向端粒酶特定部位的新药。”

责编:风铃

参考资料:

又有新证据!父亲年龄越大,后代端粒和寿命越短

Structure of Telomerase with Telomeric DNA

Scientists see inner workings of enzyme telomerase, which plays key roles in aging, cancer

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  • Structure of Telomerase with Telomeric DNA

    Telomerase is an RNA–protein complex (RNP) that extends telomeric DNA at the 3′ ends of chromosomes using its telomerase reverse transcriptase (TERT) and integral template-containing telomerase RNA (TER). Its activity is a critical determinant of human health, affecting aging, cancer, and stem cell renewal. Lack of atomic models of telomerase, particularly one with DNA bound, has limited our mechanistic understanding of telomeric DNA repeat synthesis. We report the 4.8 Å resolution cryoelectron microscopy structure of active Tetrahymena telomerase bound to telomeric DNA. The catalytic core is an intricately interlocked structure of TERT and TER, including a previously structurally uncharacterized TERT domain that interacts with the TEN domain to physically enclose TER and regulate activity. This complete structure of a telomerase catalytic core and its interactions with telomeric DNA from the template to telomere-interacting p50–TEB complex provides unanticipated insights into telomerase assembly and catalytic cycle and a new paradigm for a reverse transcriptase RNP.

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