Nature重磅:惊人成果!只用1个CAR-T细胞,让患者5年“无癌”
2018/06/02
宾夕法尼亚大学的 Carl H. June教授是CAR-T领域公认的“大牛”。在最新一期的Nature中,他带领团队发表了一项重磅成果:一名接受CAR-T疗法治疗的慢性淋巴细胞白血病患者已5年无癌(cancer free)。更重要的是,研究发现,CAR-T疗法发挥抗癌作用所需的最小剂量仅为1个细胞!


图片来源:Nature(doi:10.1038/s41586-018-0178-z)

这篇题为“Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells”的论文报告称,一名在2013年接受CAR-T疗法治疗的慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)患者因为一个特殊的CAR-T细胞及其大量增殖产生的“后代”获得了缓解,且在之后的5年里,患者一直保持着“无癌”的状态。此外,目前CAR-T细胞依然存在于患者的免疫系统中。


Carl H. June教授

Carl H. June教授与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的J. Joseph Melenhorst博士是该论文的共同通讯作者。


This graphic shows how CAR-T therapy works. Credit: UT Southwestern Medical Center

特殊病例:获得缓解已5年

作为革命性癌症免疫疗法的关键代表,CAR-T疗法已经在血液学肿瘤中表现出了惊人的治疗效果。简单来说,这类疗法是从患者体内分离出T细胞,在体外对T细胞进行改造,为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”——嵌合抗原受体(CAR)后(也就是插入CAR基因,使T细胞表达嵌合抗原受体),再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增,回输到患者体内,发挥特异的抗癌作用。

2017年,美国FDA已先后批准CAR-T疗法用于治疗某些急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)以及特定类型的非霍奇金淋巴瘤。不过,虽然80%接受CAR-T细胞疗法(Kymriah)治疗的晚期ALL患者能够产生显著的响应,但在临床试验中,只有26%的晚期CLL患者对这类疗法有反应。

通常,用CAR-T疗法治疗的CLL患者需要连续接受3次注射,CAR-T细胞的剂量不断增加(从10%到30%再到60%),以控制细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS,一种与CAR-T疗法有关的常见副作用,包括不同程度的流感样症状、发烧、恶心、肌肉疼痛,严重时需要ICU级的护理)。

该研究中报告的这名患者,先接受了2次注射(10%和30%的剂量);然而,这2次注射后,患者最初并没有对CAR-T疗法做出响应;直到第50天,患者出现了CRS,这表明CAR-T细胞是活跃的,且可能具有抗肿瘤效应。成像分析显示,患者的肿瘤已经变小了,因此,医生们决定给患者进行第3次注射(最后60%的剂量)。令人振奋的是,之后,患者获得了缓解,并持续了5年。

惊人发现:最小剂量仅为1个细胞


Joseph A. Fraietta, PhD (left) and J. Joseph Melenhorst, PhD (right)(图片来源:Penn Medicine)

最让研究者惊讶的是,他们发现,患者体内的CAR-T细胞是来自单个起源细胞single, original cell)。“从本质上来说,这意味着,CAR-T疗法发挥抗癌作用所需的最小剂量仅为1个细胞!”论文的第一作者Joseph A. Fraietta博士说。

据研究人员介绍,用于治疗该患者的CAR-T细胞被设计用于识别白血病细胞上的一种被称为CD19的蛋白。为了达到这一目的,科学家们利用转基因病毒将识别CD19蛋白的CAR的遗传密码(基因)随机插入到患者的DNA中。

而分析显示,在这一特殊的案例中,CAR序列(基因)插入到了一个名为TET2的基因中。TET2通常负责调节血细胞的形成,控制这些细胞的生长。当TET2基因被破坏后(即CAR基因插入其中后),相应的那个CAR-T细胞就会大规模扩增,最终“消灭”了这名患者的白血病。

那些花了好几年时间研究这个案例的医生们认为,这是“一系列幸运事件”(a series of fortunate events)带来的惊喜。

“这是我们一直期待的结果。我们知道,无论如何我们都能从每个病人身上学到很多东西。我们也希望尽可能多的理解患者究竟经历了什么,以及为什么会有这样的反应。”Carl June教授总结道。


图片来源:Nature Medicine (doi:10.1038/s41591-018-0010-1)

另一项成果:有效预测CAR-T疗法

小编注意到,除这篇最新Nature外,不久前,Carl June教授、Melenhorst博士以及Fraietta博士等科学家还在Nature Medicine杂志上发表了另一篇关于CAR-T治疗CLL的研究成果。

在题为“Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia”的研究中,他们找到了一些晚期CLL患者不对CAR-T细胞疗法做出反应的原因。

具体来说,研究发现,在接受CAR-T细胞疗法之前拥有一个至关重要的、更健康的T细胞子集的CLL患者能够对治疗有部分或完全的临床响应,而缺乏这些T细胞的患者则不响应CAR-T疗法。

分析显示,这些更加健康的“早期记忆”T细胞以CD8和CD27的表达以及CD45RO的缺乏为标志。研究者们已经在小部分患者中验证了这一特征,并以100%的准确率预测了哪些患者会达到完全缓解。

Fraietta博士说:“先前已有研究指出,患者预先存在的T细胞质量与较差的临床响应有关。我们的研究的特别之处是找到了关键的细胞子集和特征。有了这样一个非常强健的生物标志物,我们可以采集患者的血液样本,测量这类T细胞群的出现率,从而决定是否给患者使用CAR-T疗法。筛选最有可能对治疗做出响应的患者的能力具有巨大的临床影响,因为,这样一来,不太可能响应这类治疗的患者就能尽早地寻求其他的选择。”【详细

责编:风铃

参考资料:

CLL Patient Treated at Penn Goes Into Remission Thanks to Single CAR T Cell

大牛Carl June“现身”新论文:预测CAR-T疗效,它非常可靠!

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  • Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells

    Cancer immunotherapy based on genetically redirecting T cells has been used successfully to treat B cell malignancies1,2,3. In this strategy, the T cell genome is modified by integration of viral vectors or transposons encoding chimaeric antigen receptors (CARs) that direct tumour cell killing. However, this approach is often limited by the extent of expansion and persistence of CAR T cells4,5. Here we report mechanistic insights from studies of a patient with chronic lymphocytic leukaemia treated with CAR T cells targeting the CD19 protein. Following infusion of CAR T cells, anti-tumour activity was evident in the peripheral blood, lymph nodes and bone marrow; this activity was accompanied by complete remission. Unexpectedly, at the peak of the response, 94% of CAR T cells originated from a single clone in which lentiviral vector-mediated insertion of the CAR transgene disrupted the methylcytosine dioxygenase TET2 gene. Further analysis revealed a hypomorphic mutation in this patient’s second TET2 allele. TET2-disrupted CAR T cells exhibited an epigenetic profile consistent with altered T cell differentiation and, at the peak of expansion, displayed a central memory phenotype. Experimental knockdown of TET2 recapitulated the potency-enhancing effect of TET2 dysfunction in this patient’s CAR T cells. These findings suggest that the progeny of a single CAR T cell induced leukaemia remission and that TET2 modification may be useful for improving immunotherapies.

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