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ASCO2018“再燃”CAR-T热情,安全问题是关键

2018/06/05 来源:生物探索
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导读
CAR-T疗法是癌症免疫治疗的关键代表,属于过继性T细胞转移(ACT)。6月初,一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在万众瞩目中如约召开。今年,CAR-T疗法依然是一个关注热点。新基(Celgene)、Bluebird先后发布了最新的细胞治疗数据,让大家再一次看到了这一癌症免疫治疗新星的潜力。


With larger infusions of Bluebird and Celgene's CAR-T cells, patients went a median of 11.8 months without disease progression, while those who tested positive for remission went an additional six months, all regardless of BCMA expression. (Wikimedia Commons)

2017年,美国FDA首批两款CAR-T细胞疗法——诺华的Kymriah、Kite Pharma(被吉利德收购)的Yescarta,分别用于治疗急性淋巴细胞白血病和特定类型的非霍奇金淋巴瘤,由此推进了CAR-T疗法在“抗癌史”的快速发展。

作为一种“活的”药物,CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。首先,该疗法需要从患者体内分离出T细胞,在体外利用嵌合抗原受体(CAR)修饰T细胞,使其能够特异性识别癌细胞,然后再将改造后的T细胞扩增、回输至患者体内。

新基:JCAR017


2018年1月,制药巨头新基以约90亿美元的高价收购Juno Therapeutics,后者是开发免疫细胞治疗的先驱公司之一,布局了广泛而新颖的CAR-T项目,其中属JCAR017(liso-cel)最受期待。

很快,新基的付出看到了回报——在ASCO年会上,新基发布了JCAR017最新的临床数据:相比于已上市的Kymriah和Yescarta,JCAR017在治疗淋巴瘤上表现出更大的竞争力。而且,JCAR017的安全风险较小,即发生细胞因子释放综合征CRS、神经毒性(两种常见副作用)的概率相对较低——超一半的临床患者没有出现CRS或神经毒性。

针对102个可评估患者(包括多个剂量水平),JCAR017总体响应率和完全响应率分别达到40%、34%。其中,针对6个月的反应指标,在37名患有复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中,有49%的人对JCAR017有反应。总体而言,患者的完全响应率达到46%。

这些安全性数据给新基带来很大的信心,他们正在验证JCAR017作为门诊治疗的可行性。

Bluebird:bb2121

除了liso-cel,新基与Bluebird的CAR-T合作项目——bb2121同样在今年的ASCO年会上引来了关注。

bb2121适用于多发性骨髓瘤。在接受细胞治疗的患者中,平均无进展生存期为11.8个月。在接受超1.5亿个CAR-T细胞注射的22例患者中,有95.5%的患者出现了反应,平均持续时间为10.8个月。

在安全性方面,43例患者中有63%的患者出现CRS免疫反应。首席研究员Noopur Raje强调,这些患者反应都不严重,而且CRS中位持续时间为6天。

为解决CRS的两篇最新研究

除了产业界的喧腾,CAR-T也是学术界的热点。很多科学家一直苦恼于它的副作用——约1/3的患者会出现CRS(典型症状包括不同程度的流感样症状、发烧、恶心、肌肉疼痛,严重时需要ICU级的护理)。

上周(5月28日),《Nature Medicine》期刊连发两篇文章,揭示了一种对抗细胞因子释放综合征的新方法。


https://doi.org/10.1038/s41591-018-0036-4

在以“Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells”为题的研究中,来自于意大利圣拉斐尔大学的科学家们以小鼠为模型,模拟出CRS的发生条件。他们从中筛选到一种导致CRS反应的关键分子——IL-1(主要来源于巨噬细胞,与炎症有关)。

基于这一发现,他们进一步找到一种药物anakinra,证实它可以通过抑制IL-1分子防止CRS以及神经毒性的发生。


https://doi.org/10.1038/s41591-018-0041-7

“无独有偶”——在另一篇由美国Sloan Kettering癌症中心的科学家们完成的研究中,他们依据不同的小鼠模型同样发现了IL-1,并且证实CRS反应的严重程度并不是T细胞分泌的细胞因子介导的,而是与巨噬细胞产生的白细胞介素IL-6、IL-1和一氧化氮(NO)有关。

不一样的是,他们并没有选择阻断IL-1,相反,他们通过在CAR-T细胞中添加了一个抑制基因,最终阻止了CRS的发生。

虽然这两项研究是在动物模型上完成的,但是却为提高CAR-T安全性提供了很大的线索,为更安全、有效的细胞治疗开辟了新途径,值得临床验证。

责编:艾曼

参考资料:

ASCO18: Positive readout marks step forward for Bluebird's CAR-T

ASCO18: Celgene makes its case as CAR-T rival in lymphoma

Two teams independently come up with a way to avert CRS in CAR T-cell therapies

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