里程碑!Nature首次揭示:人类胚胎发育最初的奥秘
2018/05/25
每一个哺乳类、鸟类、爬行类动物的早期胚胎都包含一团具有非凡力量的细胞,被称为“组织者”(the organizer),负责引导胚胎的头尾、前后。生物学家们因为技术、伦理道德的约束,一直无法在人类胚胎中证实“组织者”的存在。现在,《Nature》一篇重磅文章,首次观察到胚胎中的这类细胞。


图片来源:Nature

5月23日,来自于美国洛克菲勒大学的科学家们在《Nature》期刊发表了这一突破性研究。他们绕开人类胚胎研究的伦理限制,将人类干细胞移植至鸡胚胎中。最终,他们证实,借助这些组织者的发育能力,可以促使鸡胚胎发育出第二套神经系统。

文章作者、洛克菲勒大学的细胞生物学家Ali Brivanlou认为这一结果让人兴奋,因为他们发现来源于不同且相隔甚远的物种细胞可以共享发育指令。这意味着,组织者在数亿年间的进化中依然保守。


doi:10.1038/s41586-018-0150-y

胚胎组织者

关于“组织者”的研究有着很巧妙、传奇的开始。早在上世纪20年代初,德国胚胎学家Hans Spemann和学生Hilde Mangold试图研究脊椎动物的胚胎诱导过程。胚胎诱导是发育过程中通过细胞间的相互作用来决定细胞命运、使其定向分化的一个根本想象。

他们以蝾螈胚胎为研究材料,将胚胎的背唇细胞移植到其他蝾螈胚胎的腹部。结果发现,移植的背部细胞会“诱导”或者“组织”邻近的细胞发育成大脑和脊椎的初始细胞。Hans Spemann将这类胚胎细胞命名为组织者(有时候被称为Spemann organizers),它们会刺激受体胚胎发育出第二套神经系统。

“组织者”的发现被认为是发育生物学领域的最重要发现之一,1935年Hans Spemann因此杰出成果荣获诺贝尔生理学或医学奖。

人类胚胎的探索

此后,科学家们陆续在青蛙、鸟和小鼠的胚胎中发现了类似的组织者。让大家真正好奇的是,人类胚胎中是否存在这一特殊的细胞群?受技术能力和学界规则的限制,科学家在实验室中观察、操作人类胚胎不得超过14天(国际准则以及英国法律设定的临界值),但是在这期间无法观察到组织者细胞,所以这一谜题一直未有答案。

在这项新研究中,Ali Brivanlou课题组与洛克菲勒大学的物理学家Eric Siggia团队合作找到了一个解决方案,绕开了“14天准则”。他们采集来自于人类胚胎的干细胞(拥有多向分化潜能的细胞),并将其放置于有特定图案(只有22毫米宽的小方格)的培养皿中培养,使其生成类似于胚胎的结构。


人类胚胎干细胞被诱导成类似于胚胎的结构,用于研究生命发育最初期的秘密(图片来源:Prof. Miodrag Stojkovic/SPL)

与此同时,他们还添加了一系列生长因子,促使其生成早期胚胎中拥有的各种细胞层。结果显示,在这一类似胚胎的结构中,存在一簇表达有组织者遗传特征的细胞。

Ali Brivanlou团队将这一簇细胞植入发育12小时的鸡胚胎(相当于发育14天的人类胚胎)。结果发现,随着鸡胚胎的生长,人类组织者细胞会引导邻近的鸡细胞分化并生成第二套鸡神经细胞。

神奇的是,这些来源于人类胚胎的组织者本身的命运是发育成非神经类组织,但是在被移植入鸡胚胎之后,它们会直接改变邻近鸡细胞的命运,使其发育成第二套神经系统。


科学家们发现,植入小鸡胚胎中的人类细胞(红色)能够组织第二个身体的发育。(图片来源:I. MARTYN ET AL., NATURE 10.1038/S41586-018-0150-Y (2018))

其他学者的评议

伦敦大学学院的发育生物学家Claudio Stern认为这项研究是一个“技术进步”,将类似于组织者的细胞在人类胚胎之外培育,能够帮助研究人员解析这类细胞独特的信号能力。

Bar Harbor Jackson 实验室的干细胞研究员Martin Pera认为这一研究技术可以带来更多的探索,例如更好地理解人类胚胎的早期发育,从而找到导致流产的缺陷。

然而,Ali Brivanlou认为,这一代替方法并不能完全替代组织者在人类胚胎中的发育研究。未来,他希望进一步解析人类组织者细胞影响邻近细胞的细节。

责编:艾曼

参考资料:

Elusive master organizer of human embryo growth seen for the first time

Hybrid human–chicken embryos illuminate key developmental milestone

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  • Self-organization of a human organizer by combined Wnt and Nodal signalling

    In amniotes, the development of the primitive streak and its accompanying ‘organizer’ define the first stages of gastrulation. Although these structures have been characterized in detail in model organisms, the human primitive streak and organizer remain a mystery. When stimulated with BMP4, micropatterned colonies of human embryonic stem cells self-organize to generate early embryonic germ layers1. Here we show that, in the same type of colonies, Wnt signalling is sufficient to induce a primitive streak, and stimulation with Wnt and Activin is sufficient to induce an organizer, as characterized by embryo-like sharp boundary formation, markers of epithelial-to-mesenchymal transition and expression of the organizer-specific transcription factor GSC. Moreover, when grafted into chick embryos, human stem cell colonies treated with Wnt and Activin induce and contribute autonomously to a secondary axis while inducing a neural fate in the host. This fulfils the most stringent functional criteria for an organizer, and its discovery represents a milestone in human embryology.

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