再来1篇Nature!肠道微生物影响大脑关键免疫细胞,或带来新疗法
2018/05/18
今年1月,一篇发表在Cell上的论文称,肠道微生物影响着大脑中关键的免疫细胞——小胶质细胞。5月16日,最新刊登在Nature上的一项成果有了进一步的发现。研究揭示了肠道与大脑之间的关联,并解开了一个复杂的谜题,即肠道微生物副产物是如何影响神经退行性疾病进展的。这一新成果或有助于找到对抗多发性硬化和其他疾病的新疗法。
肠道-大脑轴(gut-brain axis)是这两个器官之间的交流线路(line of communication),涉及了从大脑发育到神经系统疾病进展的方方面面。肠道微生物群经常参与到这一“交流”中。

在题为“Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites”的这篇新论文中,来自美国哈佛医学院等机构的科学家们提出的证明表明,多发性硬化(multiple sclerosis,MS)可能也受到了肠道内共生微生物作用于大脑细胞的影响。


图片来源:Nature(doi:10.1038/s41586-018-0119-x)

研究发现,在小鼠疾病模型中,来自肠道细菌的代谢物改变了小胶质细胞(大脑中的一类免疫细胞)的行为,进而调节了星形胶质细胞的活性以促进或预防炎症。作者们还在体外和患者样本中找到了证据,证明MS患者中也存在类似的肠道-大脑连接(gut-brain connection)。这些结果表明,肠道微生物和接收它们信号的细胞可能会成为疾病治疗的靶点。

美国弗吉尼亚大学的神经学家Jonathan Kipnis说:“尽管先前有研究将微生物组与小鼠中MS的发展联系起来,但我们并不清楚肠道与大脑是如何‘交流’的。这篇论文的美妙之处在于,它提供了非常详细的机制。”

由先前成果引发的思考

事实上,在2016年5月发表于Nature Medicine上题为“Type I interferons and microbial metabolites of tryptophan modulate astrocyte activity and central nervous system inflammation via the aryl hydrocarbon receptor”的成果中,哈佛医学院的Francisco Quintana博士及其同事已经找到了肠道与大脑如何交流这一问题的部分答案。


图片来源:Nature Medicine(doi:10.1038/nm.4106)

在这篇论文中,他们揭示了小鼠和人类星形胶质细胞对肠道微生物产生的分子的反应。由于先前其他团队的工作已经证明小胶质细胞能够调节星形胶质细胞的行为,因此,Quintana等想知道是什么介导了小胶质细胞与星形胶质细胞之间的交叉对话(crosstalk)?

关键分子:TGFα和VEGF-B

在最新发表于Nature上的这一研究中,科学家们诱导小鼠发展成实验性的自身免疫性脑脊髓炎(一种MS模型)。这些小鼠失去了其轴突周围的保护性髓鞘,中枢神经系统(central nervous system,CNS)具有广泛的炎症,且发生了神经退化。

经过分析,作者们鉴定出了由小鼠小胶质细胞分泌的2个分子:TGFα和VEGF-B。这些蛋白会与星形胶质细胞表面的受体结合,调节星形胶质细胞的行为。这意味着,TGFα和VEGF-B在这两类细胞的交叉对话中起着重要作用。

“更重要的是,我们发现,在MS小鼠模型中,VEGF-B似乎促进了星形胶质细胞的致病反应或促炎反应(pathogenic or pro-inflammatory responses);而TGFα的作用则完全相反。”Quintana博士说。


SELVANEGRA, ISTOCK

关键受体——AHR

接下来,科学家们想要弄明白,是什么信号调节了他们所观察到的TGFα和VEGF-B的变化。在2016年的工作中,他们发现,色氨酸的微生物代谢物会与一种名为“芳基烃受体”(aryl hydrocarbon receptor,AHR,星形胶质细胞的一种转录因子)的受体相互作用。而其他研究组先前的工作则发现,小胶质细胞也具有AHR,表明由动物肠道微生物释放的代谢产物可能也会与这类细胞的AHR相互作用,进而驱动TGFα和VEGF-B表达的变化以及小胶质细胞与星形胶质细胞之间的交流。

为了测试微生物代谢物对小胶质细胞的影响,研究人员给这些啮齿动物喂食了一种不含色氨酸的食物。结果显示,动物的小胶质细胞产生了促炎的(pro-inflammatory )VEGF-B, VEGF-B激活了星形胶质细胞,小鼠表现出了更多的MS症状。当他们将色氨酸添加到饮食中后,小胶质细胞释放了抗炎的(anti-inflammatory)TGFα,抑制了星形胶质细胞的活性并改善了动物的健康。

除了证明肠道代谢物会影响小胶质细胞,作者们还发现,这类脑细胞是通过AHR接收信号的。这类受体调节了TGFα和VEGF-B的生产,进而影响了炎症水平。当色氨酸或AHR缺乏时,炎症会随之增加。


Quintana博士(图片来源:Brigham and Women's Hospital)

研究中,Quintana博士等还在培养的人类小胶质细胞、星形胶质细胞以及来自MS病变的组织样本中找到了证据,证明色氨酸代谢物、AHR、TGFα和VEGF-B在人类中发挥了与在小鼠中相似的作用。

以色列魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)的神经免疫学家Michal Schwartz说:“这项研究在理解‘病理条件下大脑中不同的非神经元细胞(nonneuronal cells)的作用’方面有了巨大的飞跃。尽管星形胶质细胞可以是炎性的(inflammatory)这一观点已经存在了一段时间,但我认为,这篇论文很好的证明了这一点。”


Credit: CC0 Public Domain

下一步计划

纽约大学的神经科学家Shane Liddelow认为,接下来需要重点研究星形胶质细胞的作用。如果小胶质细胞驱动了星形胶质细胞的某些变化,那么,这种变化又是如何改变星形胶质细胞功能的呢?此外,发生变化的星形胶质细胞又是如何与中枢神经系统中的其他细胞互相作用的呢?在MS和神经退行性疾病(如阿尔茨海默症)的背景下,这些问题尤为重要。

Quintana博士则表示,调查其他神经系统疾病(包括脊髓损伤和创伤性脑损伤)是未来的关键方向。他说:“除MS外,我们发现的机制可能还与其他神经系统疾病有关。因此,我们正试图详细了解这些途径是如何运作的,以及我们如何利用能够激活抗炎途径的抗体、小分子和靶向益生菌对它们进行调节。

此外,研究人员强调,他们并不认为AHR是中枢神经系统中的细胞用来感知微生物代谢物的唯一途径,也不相信VEGF-B和TGFα是调节小胶质细胞与星形胶质细胞之间“交叉对话”的唯一分子。因为,未来,他们将继续寻找参与“肠-脑交流”的其他分子。

责编:风铃

参考资料:

Microbes Affect Brain Cells’ Activities in Mice with Multiple Sclerosis

How the gut influences neurologic disease

Cell惊人发现!肠道微生物影响大脑关键免疫细胞,不同性别有差异

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  • Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites

    Microglia and astrocytes modulate inflammation and neurodegeneration in the central nervous system (CNS)1,2,3. Microglia modulate pro-inflammatory and neurotoxic activities in astrocytes, but the mechanisms involved are not completely understood4,5. Here we report that TGFα and VEGF-B produced by microglia regulate the pathogenic activities of astrocytes in the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) mouse model of multiple sclerosis. Microglia-derived TGFα acts via the ErbB1 receptor in astrocytes to limit their pathogenic activities and EAE development. Conversely, microglial VEGF-B triggers FLT-1 signalling in astrocytes and worsens EAE. VEGF-B and TGFα also participate in the microglial control of human astrocytes. Furthermore, expression of TGFα and VEGF-B in CD14+ cells correlates with the multiple sclerosis lesion stage. Finally, metabolites of dietary tryptophan produced by the commensal flora control microglial activation and TGFα and VEGF-B production, modulating the transcriptional program of astrocytes and CNS inflammation through a mechanism mediated by the aryl hydrocarbon receptor. In summary, we identified positive and negative regulators that mediate the microglial control of astrocytes. Moreover, these findings define a pathway through which microbial metabolites limit pathogenic activities of microglia and astrocytes, and suppress CNS inflammation. This pathway may guide new therapies for multiple sclerosis and other neurological disorders.

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