绝望的肿瘤:免疫疗法的两难-观察-生物探索
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绝望的肿瘤:免疫疗法的两难

2018/05/04 来源:药明康德
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导读
面对一些时日无多的病人,Sartor医生要问他们一个颇具挑战性的问题。这些病人大多是终末期前列腺癌患者。他们已经试过每一种标准疗法都不见效。而那些对某些肿瘤有神奇效果的新型免疫疗法药物,对前列腺癌的疗效仍不明确。

本文转载自“药明康德”。

Tulane医学院肿瘤学副院长Sartor医生,遇到的这个普遍的问题是:你临终前愿意尝试一下免疫疗法药物吗?


▲Oliver Sartor博士(图片来源:Tulane大学官网)

这类药物能够获益的几率也许很小——但不是零。“绝望的肿瘤就是,你得了和医疗指南不同的肿瘤。”Sartor医生说。

免疫疗法的疗效给肿瘤专家出了难题。当这种药有效时,肿瘤可能在一夜之间消失。但是很难知道哪些患者会获益,会从哪种药物中获益。出于这些原因,一些医生选择不跟终末期患者提免疫疗法。他们认为应该等科学家拿出更加明确的临床获益率的证据,在临床试验之外对患者进行试验性治疗是种危险。

但是像Sartor医生这样的一些医生正在给终末期患者提供免疫疗法药物,等待掷骰子一样的结果。如果患者无药可救,这种药物又有一丝希望,为什么不试试呢?

肿瘤伦理学家Paul Helft博士认为,“免疫疗法是个相当微妙的问题。

肿瘤医生很清楚,在获得所有临床证据之前对患者用药是有缺陷的。许多人仍然记得1980到1990年间临床医学的教训。基于越多越好的理论,当时医学界开始给乳腺癌患者使用很高剂量的化疗和放疗。没有研究在系统性收集疗效数据,相反,所有的研究都宣传治疗获得成功。这样实施多年后,一项临床试验才提出惊人发现:这种所谓的领先疗法与传统疗法相差甚远——采用高剂量疗法治疗后癌症仍然很致命,而且疗法本身还会致死或致残。

不过,免疫疗法跟所有现有的癌症疗法都不一样。它的疗效跨越了瘤种,因为它的原理是将人体免疫系统武装起来对付肿瘤这个身体的入侵者。肿瘤细胞携带某种基因突变,会表达特殊的蛋白。免疫系统的白细胞想要攻击癌细胞,只是是被癌细胞产生的分子盾牌挡住了。新型的免疫疗法能帮助白细胞突破这层防护,主动消灭癌细胞。


▲图片来源:123RF

上周,这种疗法又在一个患者身上产生了惊人的效果。一项临床试验证实,通常只能接受化疗的肺癌患者,在加上免疫疗法后,生存期更长了。作为一种新兴疗法,免疫疗法目前还比较昂贵。通常,Sartor医生会说服患者的保险机构付费。如果不能医保报销,有时候生产商也会免费提供药物。

免疫疗法也不是只会带来好消息,这种药物也会产生致命的副作用。一旦免疫系统被激活,在攻击癌细胞的同时也有可能会攻击正常细胞。产生肠穿孔、肝衰竭,导致神经损伤和麻痹,严重的皮疹和眼疾,以及脑垂体和甲状腺问题。在免疫疗法治疗时和治疗后都有可能出现这些副作用。

但是对大多数患者,免疫疗法的副作用很少或者几乎没有。因此给无药可救的患者实施免疫疗法,和采取高强度实验性化疗和放疗的性质不同。

是什么决定了一个免疫疗法药物有效?医生会检测生物标志物,这是一种化学信号分子,例如当免疫系统实施进攻时会随之升高的蛋白质含量。但是生物标志物也不是很可靠。

美国临床肿瘤学会(ASCO)高级副主席和首席医学官Richard Schilsky博士说:“生物标志物阳性不能保证对患者一定有效,阴性也不代表一定无效。”关于这方面的生物学研究还不可靠。


▲Richard Schilsky博士(图片来源:ASCO官网)

这个问题在多年前的医学会议上曾被讨论过,这也是Sartor医生开始给无药可救的患者实施免疫疗法的开端。他说:“对某些患者而言,给药后会获得长久的疗效。但是我们用来决策的知识仍然不够,所以才有了伦理难题。”

出于好奇心,Sartor医生曾给8个前列腺癌专家发送电子邮件,询问在极小的治疗机会下,他们是否也向患者提供免疫治疗药物。其中有5名医生的答案是肯定。其中的理由各式各样,大多数是“如果我是一名患者,我希望医生尽所有努力。”

杜克大学的Daniel George博士说,他没有向每一个前列腺癌终末期患者提供免疫疗法。但是他说:“对于不想放弃任何一线希望的这部分患者,我们会尝试检查点抑制剂(免疫疗法的一种)。”而对其他人——他的大部分转移性前列腺癌患者,他没有提到免疫疗法。

我们需要平衡希望和现实,”他说:“医生和病人之间最困难的对话,是当我们必须告诉他们:更多的治疗对他们的伤害大过癌症本身。”

耶鲁大学的前列腺癌专家Daniel Petrylak博士说,他倾向于只对那些有遗传标志物(表明免疫系统正在进攻)的罕见患者提供免疫疗法——他说这是目前获批的前列腺癌适应症。但是这个策略给了他一个理由在其他类型的癌症患者身上用药。


▲Daniel Petrylak博士(图片来源:耶鲁大学)

由于确实存在疗效显著和长期有效的可能性,“你怎么能在伦理上否认治疗这个病人?

波士顿丹娜-法伯癌症研究所的Christopher Sweeney博士说,如果病人身上有遗传标志物,而且身体条件允许,他会请求保险公司接受免疫治疗药物——这是一个预测药物也许有效的标志物,即使现在还没有足够的临床试验证据表明药物确实有效。但如果不满足以上条件(这是大多数情况),Sweeney博士只给愿意参加临床试验的患者用药,这些临床试验的目的是在收集证据。

如果没有适合的临床试验呢?“我基本上会跟病人说目前没有任何批准的疗法,“Sweeney博士说:“这是事实,大多数病人不受益于这些药物。”他认为告诉病人没有更多的药物给并不意味着抛弃了他们。支持性疗法也可以改善病人的生存质量,甚至延长他们的生命。


▲Christopher Sweeney博士(图片来源:丹娜-法伯癌症研究所官网)

但Sartor医生不同意这种做法。“我也希望每个病人都能参加临床试验。但这是否意味着如果没有试验,我就不应该试一试?

George Villere是他第一个接受免疫疗法的患者,一名退休的投资顾问。Villere先生患了膀胱癌,试过化疗,但没有效果。所以Sartor医生告诉他已经没有常规疗法,问他是否想尝试免疫疗法。当时,免疫疗法药物还没有被批准用于膀胱癌。Villere先生和他的妻子经过慎重考虑,问自己如果不试一试会不会后悔。“我认为我们会(后悔),”Villere夫人在一次采访中回忆道。最后保险公司同意支付,Villere先生用了几个月的免疫疗法药物。

尽管如此,2016年11月15日他还是去世了,享年72岁。“他没有出现副作用,”Villere太太说:“但药物也没有什么效果。

还有一名67岁的患者Clark Gordin先生,他得了转移性前列腺癌。传统疗法治疗无效的情况下,Sartor医生也对他建议免疫疗法。一开始保险公司拒绝支付。但是实验室分析显示他的肿瘤带有一个突变。这是一个罕见突变,意味着他有可能从免疫疗法获益。最后医生说服了保险公司同意支付。一用上免疫疗法药物,Gordin先生体内的PSA水平就降到几乎为零。PSA是一种癌症标志物。

Sartor医生说:“每次想到这个病例,我的心跳几乎停止。生命有时候就像在走钢丝。”

参考资料:

[1] ‘Desperation Oncology’: When Patients Are Dying, Some Cancer Doctors Turn to Immunotherapy

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