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“超级”CAR-T登场,让癌症治疗更安全、更有效 | Cell突破

2018/05/03 来源:生物探索
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导读
近日,CAR-T治疗领域好消息不断!在产业界,继美国将CAR-T疗法纳入医保后,FDA又批准了全球首款CAR-T疗法Kymriah的第二个适应症——复发或难治性大B细胞淋巴瘤;在科研界,Cell杂志于上周报道了一款SUPRA CAR-T。这一系统有望提供更安全、更有效的癌症治疗。


这几年,癌症免疫疗法的飞速发展让人们真正见识了“利用患者自身免疫系统对抗癌症”的实力。其中CAR-T细胞疗法已经在血液学肿瘤中表现出了惊人的治疗效果。但不可忽视的是,除了能攻击癌细胞,CAR-T疗法也会带来潜在的致命副作用。因此,很多研究团队都在积极开发更安全、更高效的CAR-T技术。


图片来源:Cell(DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.038)

4月26日,美国波士顿大学的Wilson W. Wong带领团队在Cell杂志上发表了题为“Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses”的相关新成果。


Assistant Professor Wilson Wong (BME). Photo by Mike Pecci

传统的CAR-T疗法是一种治疗特定患者及特定类型癌细胞的方法,而这一被称为“SUPRA-CAR-T”(SUPRA即split, universal and programmable)改良的新系统能够不断变化,靶向不同类型的癌细胞,同时也能够被不断“开启和关闭”。总体来说,SUPRA-CAR-T提供了比当前疗法显著更精密的治疗。


简单来说,CAR-T疗法是从患者体内分离出T细胞,在体外对T细胞进行改造,为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”——嵌合抗原受体(CAR)后,再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增,回输到患者体内,发挥特异的抗癌作用。This graphic shows how CAR-T therapy works. Credit: UT Southwestern Medical Center

应对复发

正常的免疫系统需要T细胞感知两个来自入侵者细胞的靶点,然后才会对其进行攻击,SUPRA CAR-T的工作原理也是一样:在攻击癌细胞前,SUPRA CAR-T需要感知存在于癌细胞上的2个靶点。如果癌细胞上只有1个靶点,那么该系统不会被激活。尤其值得一提的是,SUPRA CAR-T将T细胞从系统的靶点感知部分(the target-sensing portion of the system,SUPRA CAR-T系统中用于识别癌细胞上靶点的抗体部分)分离了出来,使系统拥有了切换靶点的能力。

SUPRA CAR-T改变靶点的能力能够防止患者病情复发。“癌细胞是很聪明的。当感知到T细胞的攻击时,它们就不再显示相关的靶点了(让T细胞找不到它)。不过,通过简单地向患者注射一批新的抗体(而不是通过重新改造T细胞,改造T细胞是CAR-T治疗中最昂贵的部分),SUPRA CAR-T系统就能够很好的解决这一问题。”作者们解释道。


图片来源:Cell

应对副作用

除了复发,产生副作用是CAR-T疗法目前存在的另一大问题。不同于传统药物,CAR-T细胞一旦被激活,就会招募更多的T细胞并复制自己。这种强烈的免疫反应也是造成严重副作用的原因。可喜的是,科学家们已经在用药物治疗调节CAR-T副作用方面取得一些进展。这类药物治疗既能够通过阻断免疫反应不必要的部分(unnecessary portions of the immune response)来减轻副作用,还依然能够让CAR-T疗法发挥攻击癌细胞的作用。

而较之上述药物治疗,在这项新研究中,科学家们是通过引入能够阻断T细胞和抗体结合的第三个组分使SUPRA CAR-T系统失效(deactivated)的。而第三个组分与抗体结合的强度还可以调节“失效的程度”。作者们认为,这一设计有助于减轻先前CAR-T系统所能引发的一些危险副作用。

展望未来

Wong认为,目前的CAR-T系统有三个主要缺陷:靶特异性(target specificity)、响应强度(strength of response)和适应能力缺乏(lack of adaptive capability,这本质上是复发问题)。“我们的新系统有能力解决这三个问题。”他说。展望未来,Wong希望,CAR-T能够成为癌症的一线疗法,并显著提高患者的生活质量。

责编:风铃

参考资料:

New CAR-T therapy could provide safer, more effective cancer treatment

Kymriah® (tisagenlecleucel), first-in-class CAR-T therapy from Novartis, receives second FDA approval to treat appropriate r/r patients with large B-cell lymphoma

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