“超级”CAR-T登场,让癌症治疗更安全、更有效 | Cell突破
2018/05/03
近日,CAR-T治疗领域好消息不断!在产业界,继美国将CAR-T疗法纳入医保后,FDA又批准了全球首款CAR-T疗法Kymriah的第二个适应症——复发或难治性大B细胞淋巴瘤;在科研界,Cell杂志于上周报道了一款SUPRA CAR-T。这一系统有望提供更安全、更有效的癌症治疗。


这几年,癌症免疫疗法的飞速发展让人们真正见识了“利用患者自身免疫系统对抗癌症”的实力。其中CAR-T细胞疗法已经在血液学肿瘤中表现出了惊人的治疗效果。但不可忽视的是,除了能攻击癌细胞,CAR-T疗法也会带来潜在的致命副作用。因此,很多研究团队都在积极开发更安全、更高效的CAR-T技术。


图片来源:Cell(DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.038)

4月26日,美国波士顿大学的Wilson W. Wong带领团队在Cell杂志上发表了题为“Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses”的相关新成果。


Assistant Professor Wilson Wong (BME). Photo by Mike Pecci

传统的CAR-T疗法是一种治疗特定患者及特定类型癌细胞的方法,而这一被称为“SUPRA-CAR-T”(SUPRA即split, universal and programmable)改良的新系统能够不断变化,靶向不同类型的癌细胞,同时也能够被不断“开启和关闭”。总体来说,SUPRA-CAR-T提供了比当前疗法显著更精密的治疗。


简单来说,CAR-T疗法是从患者体内分离出T细胞,在体外对T细胞进行改造,为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”——嵌合抗原受体(CAR)后,再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增,回输到患者体内,发挥特异的抗癌作用。This graphic shows how CAR-T therapy works. Credit: UT Southwestern Medical Center

应对复发

正常的免疫系统需要T细胞感知两个来自入侵者细胞的靶点,然后才会对其进行攻击,SUPRA CAR-T的工作原理也是一样:在攻击癌细胞前,SUPRA CAR-T需要感知存在于癌细胞上的2个靶点。如果癌细胞上只有1个靶点,那么该系统不会被激活。尤其值得一提的是,SUPRA CAR-T将T细胞从系统的靶点感知部分(the target-sensing portion of the system,SUPRA CAR-T系统中用于识别癌细胞上靶点的抗体部分)分离了出来,使系统拥有了切换靶点的能力。

SUPRA CAR-T改变靶点的能力能够防止患者病情复发。“癌细胞是很聪明的。当感知到T细胞的攻击时,它们就不再显示相关的靶点了(让T细胞找不到它)。不过,通过简单地向患者注射一批新的抗体(而不是通过重新改造T细胞,改造T细胞是CAR-T治疗中最昂贵的部分),SUPRA CAR-T系统就能够很好的解决这一问题。”作者们解释道。


图片来源:Cell

应对副作用

除了复发,产生副作用是CAR-T疗法目前存在的另一大问题。不同于传统药物,CAR-T细胞一旦被激活,就会招募更多的T细胞并复制自己。这种强烈的免疫反应也是造成严重副作用的原因。可喜的是,科学家们已经在用药物治疗调节CAR-T副作用方面取得一些进展。这类药物治疗既能够通过阻断免疫反应不必要的部分(unnecessary portions of the immune response)来减轻副作用,还依然能够让CAR-T疗法发挥攻击癌细胞的作用。

而较之上述药物治疗,在这项新研究中,科学家们是通过引入能够阻断T细胞和抗体结合的第三个组分使SUPRA CAR-T系统失效(deactivated)的。而第三个组分与抗体结合的强度还可以调节“失效的程度”。作者们认为,这一设计有助于减轻先前CAR-T系统所能引发的一些危险副作用。

展望未来

Wong认为,目前的CAR-T系统有三个主要缺陷:靶特异性(target specificity)、响应强度(strength of response)和适应能力缺乏(lack of adaptive capability,这本质上是复发问题)。“我们的新系统有能力解决这三个问题。”他说。展望未来,Wong希望,CAR-T能够成为癌症的一线疗法,并显著提高患者的生活质量。

责编:风铃

参考资料:

New CAR-T therapy could provide safer, more effective cancer treatment

Kymriah® (tisagenlecleucel), first-in-class CAR-T therapy from Novartis, receives second FDA approval to treat appropriate r/r patients with large B-cell lymphoma

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  • Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses

    T cells expressing chimeric antigen receptors (CARs) are promising cancer therapeutic agents, with the prospect of becoming the ultimate smart cancer therapeutics. To expand the capability of CAR T cells, here, we present a split, universal, and programmable (SUPRA) CAR system that simultaneously encompasses multiple critical “upgrades,” such as the ability to switch targets without re-engineering the T cells, finely tune T cell activation strength, and sense and logically respond to multiple antigens. These features are useful to combat relapse, mitigate over-activation, and enhance specificity. We test our SUPRA system against two different tumor models to demonstrate its broad utility and humanize its components to minimize potential immunogenicity concerns. Furthermore, we extend the orthogonal SUPRA CAR system to regulate different T cell subsets independently, demonstrating a dually inducible CAR system. Together, these SUPRA CARs illustrate that multiple advanced logic and control features can be implemented into a single, integrated system.

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