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Genome Research:明晰癌症DNA修复缺陷的起源

2018/05/04 来源:生物探索
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导读
尽管癌症突变和DNA修复机制之间的联系已经被很好地建立,但这些基本途径中突变的具体来源仍然是个谜。最近,欧洲生物信息学研究所( EMBL-EBI )、英国Dundee大学和Wellcome Sanger研究所的研究人员利用人类和线虫数据探索了癌症突变的原因。

C. elegans. source: Arturo Agostino

相关研究结果于4月10日发表在《Genome Research》杂志上,这篇题为“Mutational signatures of DNA mismatch repair deficiency in C. elegans and human cancers”的文章表明,在秀丽隐杆线虫模式生物中进行的对照实验所获得的数据与人类相关,有助于研究人员完善他们对癌症的认识。

DOI: http://www.genome.org/cgi/doi/10.1101/gr.226845.117.

DNA突变引发癌症

癌症是由DNA突变引起的(DNA突变可由包括紫外线辐射、某些化学物质和吸烟等的一系列因素触发,但也有细胞分裂过程中自然发生的错误)。细胞能够识别这些突变中的大部分,并通过多种修复机制纠正它们以保持基因组保真度。然而,DNA修复并不完美,可能导致某些突变无法修复或修复不正确,从而使DNA编码发生变化。了解这些突变过程的足迹是鉴定癌症原因和潜在新治疗途径的首要一步。

“我们在癌细胞中看到的DNA突变是由DNA损伤和修复的阴阳引起的(a yin and yang of DNA damage and repair),” 作者之一、MBL - EBI研究小组负责人Moritz Gerstung博士解释说,“当我们研究一个病人的癌症基因组时,我们看到的是多种突变过程的最终结果,这些过程通常会持续数十年,然后疾病才会显现出来。这些过程的重建和它们对癌症发展的贡献有点像飞机失事现场的法医分析,试图把发生的事情拼凑起来。不幸的是,没有黑匣子可以帮助我们。”

突变罪魁祸首—MMR缺陷

先前的研究表明,DNA错配修复(MMR)是第一个与癌症风险增加相关的DNA修复途径之一。MMR蛋白通常沿着新生链扫描DNA复制后的错误。这一途径中的基因敲除导致DNA突变增加了1000倍,也说明了这一过程对保持基因组完整性的重要性。

作者写道:“我们使用pms-2和mlh-1基因敲除的秀丽隐杆线虫基因组测序来揭示与秀丽隐杆线虫 MMR缺陷相关的突变模式,以及它们对内源复制错误和由于聚合酶ε亚基pole - 4缺失而引起的错误的依赖性。”

此外,研究人员从215例人结直肠癌和289例胃腺癌中提取的标记物揭示出了三个与MMR相关的标记物,其中一个与秀丽隐杆线虫MMR谱非常相似,并且强有力地区分微卫星稳定和不稳定肿瘤。人和秀丽隐杆线虫MMR缺陷的一个特征性差异是秀丽隐杆线虫中缺乏升高水平的NCG > NTG突变,这可能是由于线虫中不存在胞嘧啶(CpG)甲基化引起的;另外两种人的MMR特征可能反映了MMR缺陷与其他诱变过程之间的相互作用,但其确切原因仍不清楚。

在线虫和人类中同样起作用

第一作者Anton Gartner博士指出:“由于这些线虫从一代传到下一代只需三天,因此研究DNA是如何传递的过程大大加快了。DNA错配修复被传播了很多代,这使我们可以推导出一个明显的突变模式。但最大的问题是,人类癌细胞中是否也发生了同样类型的突变。”

为了解决这个问题,EMBL - EBI小组将秀丽隐杆线虫的结果与来自500个人类癌症基因组的遗传数据进行了比较。

研究合著者、EMBL - EBI的博士Nadezda V. Volkova总结说:“我们发现,与人类MMR基因突变相关的最常见特征与线虫中的模式相似,这表明同样的突变过程在线虫和人类中起作用。我们的方法使我们能够找到MMR缺陷的确切特征,并进一步了解当DNA修复出错时会发生什么。”

责编:艾曼

参考资料:

Cancer’s DNA Repair Deficiency Origins Become Clearer

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