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Nature:苦寻30年,我们离长寿药又近一步

2018/05/01 来源:学术经纬
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导读
4月26日,《自然》在线发表了一项重要研究。在苦苦寻找了30多年后,我们终于发现了一片有望延长人类寿命的新天地。


▲《自然》的这项研究让我们离长寿药又近一步(图片来源:IMS)

本文转载自“学术经纬”。

让我们把时钟拨回到1985年。当年12月,来自加州大学伯克利分校(UC Berkeley)的Elizabeth Blackburn教授与她的博士生Carol Greider发现了一种叫做“端粒酶”的酶。端粒是染色体末端的DNA重复序列,每次细胞分裂后都会缩短一些。这就好像是生命的倒计时,一旦端粒消耗殆尽,细胞就会死亡。

但这两名女科学家发现,端粒酶竟然可以“延长”端粒,让细胞的无限复制成为可能。这篇发表在顶尖学术期刊《细胞》上的论文不足10页,却兴起了人类对永生的狂热。为了表彰这一突破性的发现,她们也与Jack Szostak博士一道分享了2009年的诺贝尔生理学或医学奖。


▲端粒酶的发现者曾荣获2009年的诺贝尔生理学或医学奖(图片来源:诺贝尔基金会)

30多年过去了,尽管无数人想基于这个发现来开发“长生不老药”,目前的成功案例依然为零。这背后的一大瓶颈在于我们对端粒酶复杂结构的认知不足。我们只知道端粒酶有一条RNA骨架,骨架周围有多个蛋白。除此之外,我们对其可以说是一无所知。

为了解析端粒酶的结构,同样是来自加州大学伯克利分校的Kathleen Collins教授已经为之付出了26年的青春。在经历了无数次失败后,与Eva Nogales教授一道,她们的努力终于迎来了回报。过去,人类端粒酶最清晰的“证件照”,其分辨率只有30埃。如今,这支团队将分辨率一下子提高到了7-8埃!

这是人类迄今为止最高清的人体端粒酶结构,也是人类首次能斩钉截铁地回答,端粒酶究竟是什么模样。


▲这是人类迄今为止获取的最高清端粒酶结构(图片来源:Kelly Nguyen, UC Berkeley)

“我们观察到端粒酶一共有11个蛋白亚基,”该研究的第一作者Kelly Nguyen博士说道:“第一次看到这些亚基时,我欣喜地意识到,‘天呐,天呐,这就是它们组装在一起的方式!’”

成功的秘诀在于科研人员的自身奋斗,也在于科学技术的发展历程。首先,Nguyen博士灵巧的双手让她纯化出了高质量的端粒酶,这是成功的基础;其次,去年获得诺贝尔化学奖的冷冻电镜技术给我们提供了前所未有的工具。


▲这一高清结构的阐明,离不开另一项诺奖研究的协助(图片来源:诺贝尔基金会)

有人也许会说,解析端粒酶的结构很酷,但这有什么用?Collins教授表示,这个精美的结构让我们能够理解相关疾病背后的病因。由于基因突变,一些患者的端粒长度只有正常人的25%,他们往往活不过20岁,寿命非常短暂。而利用解析出的结构,我们知道,这是由于基因突变破坏了关键蛋白之间的相互作用。

更令人兴奋的是,这个结构可能让我们找到延年益寿的药物。通过大通量筛选,我们有望发现能激活端粒酶活性,却又不会带来副作用的小分子。我们甚至可以畅想这样的未来:当我们80、90岁的时候,体内的细胞依旧像20多岁那样,充满活力!

我们期待长寿药的尽早到来!

本文题图来自Janet Iwasa

参考资料:

[1] Cryo-EM structure of substrate-bound human telomerase holoenzyme

[2] Long-sought structure of telomerase paves way for new drugs for aging, cancer

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