“染色体之外”的DNA引发恶性脑瘤发展 | Nature Genetics
2018/04/25
胶质母细胞瘤(GBM)是一种恶性脑瘤,中位生存期不超过18个月,常规的治疗手段效果有限,且复发风险高。最近,科学家们从分子角度,解析了GBM肿瘤内各细胞之间遗传差异的原因。他们发现,“肿瘤异质性”问题与肿瘤细胞染色体外的DNA有关。


图片来源:Henry Ford Health System

这一研究最新发表在《Nature Genetics》期刊,由Jackson 实验室(JAX)的Roel Verhaak教授、Henry Ford健康系统Hermelin脑肿瘤中心的助理教授Ana C. deCarvalho带领团队完成。他们的最终目标是找到阻止胶质母细胞瘤恶化的靶标。


doi:10.1038/s41588-018-0105-0

最新研究

对移植小鼠体内的人类肿瘤细胞进行详细分析后,研究团队发现,大多数情况下,细胞会保留相同的基因组病变。这是一个好消息,因为这意味着人源化化小鼠(PDX)模型能够为GBM研究提供一个相对准确、有效的实验平台。但是,在少数情况下,这一模型会出现细胞间致癌基因拷贝数的差异。如果一个致癌基因扩增了,不仅仅可以维持癌症,甚至于可以推进癌症恶化。

为什么致癌基因扩增会发生变化?研究人员发现,这些差异源于不属于染色体序列部分的致癌基因,它们位于分离的环状DNA上,即染色体外DNA(ecDNA)区域。在肿瘤中,基因可能在染色体或者ecDNA上扩增。其中,ecDNA在正常细胞中几乎找不到,且会导致致癌基因表达增加。更多的细节显示,在胶质母细胞瘤中许多致癌基因扩增都与ecDNA元素有关。

ecDNA

早在50多年前,科学家们就已通过显微镜观察到肿瘤细胞中的ecDNA元素,但是限于技术,关于染色体外DNA的形成机制一直不清楚。去年《Nature》期刊有一篇文章揭示,近一半的癌症都存在ecDNA。科学家们发现,相比于染色体扩增,ecDNA扩增更有助于增加原癌基因拷贝数和肿瘤内异质性。也就是说,ecDNA有助于癌症的加速进化。

不同于染色体DNA,ecDNA在肿瘤细胞间的遗传是“不均匀”的。具体而言,当癌细胞分裂时,染色体上的DNA几乎都会被精确复制,在子细胞中保持不变。但是ecDNA的遗传似乎更随机——有时候两个子细胞都继承了ecDNA,但是很多时候会出现一个继承一个没有继承的结局。

Verhaak表示,“这个过程会在同一肿瘤组织内部造成很大的细胞差异,有助于加快癌症的发生。它为细胞提供了更多躲避放化疗等压力的方法。”

研究意义

ecDNA相对被忽视的一个原因是,利用传统的基因测序方法很难检测到ecDNA(需要区别于染色体DNA)。但是现在,Verhaak团队发现,正是因为它们的存在,导致包括GBM在内的癌症难以有效治疗,且容易出现耐药性问题。

他们认为,靶向ecDNA治疗肿瘤有着巨大的潜力。他们正致力于开发检测ecDNA的试剂盒,从而更有效地分析ecDNA。“更大的目标是了解ecDNA出现的方式和原因。如果未来找到阻止ecDNA形成的机制,我们就有机会阻止癌症的发生和发展。” Verhaak表示道。

责编:悠然

参考资料:

The role of 'extra' DNA in cancer evolution and therapy resistance

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  • Discordant inheritance of chromosomal and extrachromosomal DNA elements contributes to dynamic disease evolution in glioblastoma

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