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Nature突破:靠吃药就能不饿?科学家们向前迈进重要一步

2018/05/01 来源:生物探索
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导读
最新发表在Nature杂志上的一项研究中,一个国际科学家小组在对抗肥胖研究方向上取得突破进展,首次描述了一种复杂的、被激活后能够抑制饥饿的受体的关键结构信息,为治疗肥胖、糖尿病等疾病的药物研发提供了重要的依据。


图片来源:Nature(doi:10.1038/s41586-018-0046-x)

中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究员、德国莱比锡大学Annette G. Beck-Sickinger教授以及德国雷根斯堡大学Max Keller博士是这篇题为“Structural basis of ligand binding modes at the neuropeptide Y Y1 receptor”的论文的共同通讯作者。

作者们表示,制药公司长期以来一直在尝试开发能够抑制饥饿的小分子药物,然而,先前一直没有人确切地知道相关受体也就是药物的靶点)是什么样的,这就使得开发调节这些受体的药物变得非常困难。

神经肽Y是最重要的神经肽类物质之一,在细胞内通过与其受体结合,发挥调节食物摄取、能量平衡等重要功能。在这项研究中,科学家们将目光锁定在了“神经肽Y受体”上(在人体内,神经肽Y受体包括Y1R、Y2R、Y4R和Y5R四种亚型,神经肽Y主要通过激活Y1R刺激食欲),并确定了神经肽Y受体Y1R的首个晶体结构,破译了数以千计组成该受体的碳、氧、氮和其他原子以及它们是如何相互结合的。


Jens Meiler's team determined the first crystal structure for a neuropeptide Y receptor, deciphering the thousands of carbon, oxygen, nitrogen and other atoms involved with it and how they bind to one another. Credit: Brian Bender/Vanderbilt University

参与该研究的Jens Meiler教授说:“这是药物发现过程中一个非常重要的里程牌。这篇论文的最大贡献是弄清了组成Y1R的所有原子的空间位置以及各原子之间的结合方式。在不清楚Y1R结构前设计靶向它的药物,就好比在不知道钥匙孔形状的情况下来设计钥匙。而现在,我们已经清楚的知道,该受体的结构中存在一些能够让小分子药物结合的‘小口袋’。


图片来源:16sucai

先前已有研究表明,当Y1R这一受体的功能被阻断后,小鼠会变得肥胖。接下来,科学家们要做的就是靶点验证:证明该受体确实能够控制饥饿。

“正常情况下,一旦你吃了东西,机体就会产生神经肽Y来激活Y1R,然后,你就会不再感到饥饿,从而停止进食。我们的想法是,通过小分子药物直接上调Y1R的活性(也就是不靠吃东西,而用药物激活Y1R),从而产生不饿的感觉,达到少吃的目的。”Meiler教授解释道。

责编:风铃

参考资料:

Characterizing 'keyhole' is first step to fighting obesity at cellular level

抗肥胖药物靶点研究的新突破——神经肽Y受体Y1R的三维结构揭示药物分子作用机制

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