Nature重磅揭秘:“瘦素”为何有助减肥?魔剪CRISPR破解20年谜题
2018/04/20
Leptin是一种由脂肪细胞分泌的激素,被称为“瘦素”,是机体抵抗肥胖的重要物质,可抑制食欲、维持体重和血糖平衡。虽然发现至今已经过去了20多年,但是围绕它的作用机制却一直是个谜。现在,科学家们重要找到了答案,解析了leptin背后的分子机制。


图片来源:Pixabay

这一重磅成果于4月18日在线发表在《Nature》期刊。来自于塔夫茨大学医学院的神经科学家利用“魔剪”技术CRISPR,在小鼠下丘脑区域找到一个神经回路,证实其正是leptin控制肥胖、糖尿病的直接靶标。与此同时,他们还揭示了leptin抑制食欲的两种不同机制。


doi:10.1038/s41586-018-0049-7

围绕leptin的谜题

虽然围绕leptin的研究已经为肥胖、糖尿病问题带来了改变,但是该分子的临床应用仍然有限。

一直以来,科学家们都希望可以挖掘leptin在肥胖、糖尿病中的潜力。当leptin或者受体失调,容易引发暴饮暴食,从而增加肥胖、2型糖尿病的风险。然而,额外补充leptin却不能治疗这类疾病,因为大多数肥胖者都属于leptin抵抗体质(原因未知),所以限制了leptin的临床前景。

虽然leptin受体在多种神经细胞中表达,但是多年的研究几乎未曾找到响应leptin分子机制的特定神经元。是否存在这一类特殊神经元?科学界对此一直存在争议。

“如果找不到leptin作用的真正靶点,研究将很难开展。” 塔夫茨医学院神经科学助理教授Dong Kong表示道,“现在,我们的研究回答了最大的疑点——leptin如何工作?leptin抵抗如何形成?这些解答有助于leptin成为一种更有临床意义的分子,用于抵抗肥胖、糖尿病。”

颠覆主流观点

在寻找leptin作用目标的过程中,Dong Kong团队抓住了一个被忽视的发现——leptin以独立于胰岛素的方式纠正1型糖尿病,从而成功绕过了leptin敏感性的问题。他们以成年小鼠(不肥胖)为模型,利用链脲佐菌素(streptozotocin,破坏胰腺细胞、阻止胰岛素、leptin表达)诱导糖尿病,并记录患病小鼠的大脑活动。

结果显示,小鼠下丘脑中的AgRP神经元(一类饥饿敏感细胞)非常活跃。研究人员推测,由链脲佐菌素诱导的leptin缺乏会激活AgRP神经元。随后的研究也证实了这一假设——瘦素可以抑制AgRP神经元,并迅速扭转糖尿病!

事实上,AgRP神经元被认为是leptin的直接靶点并不是“新鲜事”。很早之前就已有这一假说,但是因为科学家们利用当时流行的Cre-LoxP基因编辑技术敲除AgRP神经元中的leptin受体,并没有出现类似于leptin缺失引发的肥胖或者糖尿病问题。所以,多数科学家放弃了这一观点。

现在,Dong Kong团队重燃信心,他们利用CRISPR基因编辑技术特异性敲除年轻成年小鼠的AgRP神经元leptin受体,出现了不一样的结果:AgRP神经元缺失leptin受体后,小鼠容易发生肥胖和糖尿病问题,同时很大程度上削弱了leptin抵抗肥胖、糖尿病的积极作用。

这意味着,AgRP神经元确实是调控leptin作用的主要细胞。


图片来源:Pixabay

Leptin抑制AgRP 神经元的机制

除了揭示leptin作用的主要目标,Dong Kong团队还回答了一个关键问题,即leptin抑制AgRP 神经元的机制。他们共发现了两种不同的通路:

1)pre-synaptic机制,大脑中重要的抑制性神经递质GABA负责调控AgRP神经元,从而影响leptin对于摄取食物的紧急响应。

2)post-synaptic机制,对ATP敏感的钾离子通道是leptin作用于AgRP神经元(旨在调控血糖、能量平衡)的关键元素。

这一系列结果有助于找到引发肥胖、leptin抵抗等问题的分子机制,从而为治疗提供新的发现和思路。

责编:悠然

参考资料:

Leptin's neural circuit identified—Genome-editing study reveals how hormone helps prevent both obesity and diabetes

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  • Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases

    Leptin, a hormone produced in white adipose tissue, acts in the brain to communicate fuel status, suppress appetite following a meal, promote energy expenditure and maintain blood glucose stability1,2. Dysregulation of leptin or its receptors (LEPR) results in severe obesity and diabetes3,4,5. Although intensive studies on leptin have transformed obesity and diabetes research2,6, clinical applications of the molecule are still limited7, at least in part owing to the complexity and our incomplete understanding of the underlying neural circuits. The hypothalamic neurons that express agouti-related peptide (AGRP) and pro-opiomelanocortin (POMC) have been hypothesized to be the main first-order, leptin-responsive neurons. Selective deletion of LEPR in these neurons with the Cre–loxP system, however, has previously failed to recapitulate, or only marginally recapitulated, the obesity and diabetes that are seen in LEPR-deficient Leprdb/db mice, suggesting that AGRP or POMC neurons are not directly required for the effects of leptin in vivo8,9,10. The primary neural targets of leptin are therefore still unclear. Here we conduct a systematic, unbiased survey of leptin-responsive neurons in streptozotocin-induced diabetic mice and exploit CRISPR–Cas9-mediated genetic ablation of LEPR in vivo. Unexpectedly, we find that AGRP neurons but not POMC neurons are required for the primary action of leptin to regulate both energy balance and glucose homeostasis. Leptin deficiency disinhibits AGRP neurons, and chemogenetic inhibition of these neurons reverses both diabetic hyperphagia and hyperglycaemia. In sharp contrast to previous studies, we show that CRISPR-mediated deletion of LEPR in AGRP neurons causes severe obesity and diabetes, faithfully replicating the phenotype of Leprdb/db mice. We also uncover divergent mechanisms of acute and chronic inhibition of AGRP neurons by leptin (presynaptic potentiation of GABA (γ-aminobutyric acid) neurotransmission and postsynaptic activation of ATP-sensitive potassium channels, respectively). Our findings identify the underlying basis of the neurobiological effects of leptin and associated metabolic disorders.

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